基于nrf2抗氧化通路的表观遗传调控机制的研究进展.docVIP

基于Nrf2抗氧化通路的表观遗传调控机制的研究进展 张志城 苏庆盛 指导老师：邹志辉 摘 要：当今环境问题日益突出，对人体健康的影响越来越大，机体自身有一定的防御能力，但一旦超过其所能承受范围，机体就会患病，甚至死亡。Nrf2是一种氧化应激基本表达的关键转录因子，存在于全身多个器官，它的缺失或激活障碍直接引起细胞对应激源的敏感性变化。表观遗传（epigenetics）是指DNA序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变，且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递。在表观遗传调控机制中，有众多的基因能间接或直接的调控Nrf2抗氧化通路。现就基于Nrf2抗氧化通路的表观遗传调控机制的研究进展作一综述。 关键词：Nrf2；表观遗传；抗氧化通路；DNA甲基化；组蛋白修饰；miRNA 机体与外界的持续接触时，包括呼吸（氧化反应）、外界污染、放射线照射等因素不断的在人体体内产生自由基。科学研究表明，癌症、衰老或其它疾病大都与过量自由基的产生有关联。自由基具有强氧化性，可直接或间接地损害细胞内蛋白质、脂质、核酸等大分子物质的生理功能，是众多疾病发生的病理生理基础。而近年来的研究发现，核因子NF-E2相关因子（nuclear factor erythroid 2-related factor，Nrf2表观遗传epigenetics）的两个主要方面DNA甲基化、组蛋白修饰对调控基因表达有相当重要的作用,近年来发现非编码MicroRNA （miRNA）在基因调控中也有十分重要地位，miRNA广泛存在于生物体内、长度在19~25nt之间、高度保守的一类非编码小RNA，通过与靶基因信使RNA特定区域不同程度的互补结合而引起后者的翻译抑制或降解,从而在转录后水平调控基因表达,是包括细胞增殖、分化、发育、免疫调节、凋亡等在内的众多生物学进程的重要调节因子[1-2]。越来越多研究证明miRNA与表观遗传之间相互影响，miRNA在表观遗传中具有复杂的调控机制，表观遗传在miRNA表达中也发挥着重要作用。同时，研究表明miRNA可调控Nrf2抗氧化通路的抗氧化基因，分别包括HO-1、Nrf2、Sirt1和MGS T1、keap1。任何一方面的异常都将影响染色质结构基因表达Nrf2抗氧化通路的调控，导致复杂综合征、多因素疾病以及癌症。DNA的基因表达都是可遗传的，与DNA的改变所不同的是，许多表观遗传的改变是可逆的，这就为疾病的治疗提供了乐观的前景。miRNA直接或间接的调控Nrf2抗氧化通路。 1 DNA甲基化与miRNA 在哺乳动物中，DNA甲基化大多发生在CpG岛的胞嘧啶上[3]，在调控基因表达方面起着重要的作用；也有相当一部分甲基化发生在CpG岛之外的区域（non-CpG site）[4]，但它们的作用尚不明确。CpG富集区域称为CpG岛，CpG岛通常位于基因的启动子区域，在生理状态下，CpG岛是以非甲基化形式存在于基因的启动子内，异常的DNA甲基化，例如基因启动子区域过度甲基化或过低甲基化，经常引起一些肿瘤抑制基因失活或正常情况下受到抑制的一些基因得到大量表达，导致很多疾病的发生。DNA甲基化主要包括两种酶：催化DNA从头甲基化的DNMT和维持DNA甲基化的DNMT。这两种酶相互协调，共同调控着DNA甲基化。Si nnkkonen等[5]在鼠胚胎细胞的研究中发现miRNA也可间接调控DNMTs的表达。Rbl2调节DN M T的表达,而miR-290簇可靶向调节Rbl2,所以miR-290簇可通过对Rbl2调节从而间接影响DNM T表达,最终诱导细胞的DNA甲基化。此研究表明，DNA甲基化受miRNA的调控。还有miR-165和miR-166对于拟南芥中PHABOLOSA(PHB)基因的甲基化是必须的，它们与PHB miRNA相互作用改变PHB基因的染色质[6]，提示miRNA除了RNAi途径外可以通过这一新机制调控基因表达，这已证实。在哺乳动物细胞中也有相似的发现。另外，DNA甲基化的关键酶DNMTl、3a和3b都预测为miRNA的潜在靶标，但尚需进一步的实验证明。 2 组蛋白修饰与miRNA 组蛋白既是染色体结构的组成成分,又能够调节基因表达。组蛋白的N端尾巴游离于核小体之外，可进行多种类型的转录后修饰，包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO化、ADP-核糖基化及生物素化等。这些修饰可以组合在一起出现，共同组成了所谓的“组蛋白密码(Histone code)”调控基因表达[7]，组蛋白密码是控制基因表达的重要表观遗传机制。组蛋白乙酰化通过两个方面调节基因转录：整体组蛋白乙酰化和特异的启动子区域的组蛋白乙酰化。整体组蛋白乙酰化与一般的基因转录活性相关；特异启动