氯吡格雷晶型的研究.docVIP

由法国赛诺非制药公司，最初以氯吡格雷硫酸氢盐的形式推出，后来进一步研究发现[ 1 ]，仅仅是对应纯的s-氯吡格雷显示出血小板凝聚抑制活性，而R-氯吡格雷是没有活性的，并且R一氯吡格雷的耐受性是S-氯吡格雷的1/40，因此，服用S型异构体明显有利. 由于氯吡格雷产品在临床上的用量不断增加，销售良好，赛诺非公司为了保护其已有市场，在1998年叉申请了一项美国专利，要求保护其发现的氯吡格雷新晶型，即与原有的氯吡格雷晶型(Ⅰ型)相对应，称新晶型为Ⅱ型 [6]。为此引起了人们对氯吡格雷晶型的研究兴趣，到目前为止，发现氯吡格雷是一种多晶型化合物，已发现其硫酸氢盐可能存在3～4种晶体类型，不同晶体种类分别以Ⅰ、Ⅱ 、Ⅲ及不定型[7、8]来表示，其盐酸盐也存在两种以上的晶型。 氯吡格雷硫酸氢盐有4种晶型，它们在理化性质和临床效果方面有较大差别。不同晶型在稳定性方面，可分为稳定型、亚稳定型和不稳定型；稳定型类的，其晶体稳定性好，溶解度小，生物利用度差；不稳定型类的，其晶体稳定性差，溶解度大，生物利用度较好；亚稳定型类的，则介于稳定型和不稳定型之间。如Ⅰ型与Ⅱ型的产品在熔点、晶体的粒径、溶解度、晶体的流动性及晶型的稳定性等方面有较明显的区别。Ⅱ 型与Ⅰ型相比，其稳定性比Ⅰ型好，容易合成，但溶解度及生物利用度不如Ⅰ型。在大多数文献中，合成氯吡格雷硫酸氢盐时往往得到的是Ⅱ型产物，而不是Ⅰ型产物。 Ⅰ、Ⅱ型