肺癌和血管生成以及抗血管生成治疗.docVIP

肺癌的血管生成以及抗血管生成治疗 左曙光 王熙才 （云南省肿瘤医院） 摘要 肺癌是严重危害生命的恶性肿瘤 ,尽管治疗措施已有进展 ,但治愈率仍不超过 10 %。与其它实体瘤一样, 肺癌的发生、发展和转移均依赖于血管生成 。肺癌血管生成是一个极其复杂的过程 ,受多种正性和负性血管生成因子的调控。抑制肿瘤血管形成,从而切断肿瘤的营养来源和迁移通道，这已成为近年来癌症治疗的新策略。目前已有部分血管生成抑制剂应用于肺癌的体外及体内研究 ,另有些正进行临床或临床前研究。 关键词 肺癌 血管生成 VEGF EGF 引言 肺癌(Lung cancer)是人类最常见的恶性肿瘤之一, 严重威胁着人类的生命和健康，它已经成为全世界癌症死亡的最主要原因之一，而且大部病人死于肺癌的转移。肺癌主要分为两个亚型，小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），80%为NSCLC，其中40%为腺癌。早期的NSCLC主要依靠手术治疗，SCLC主要依靠联合化疗或者结合放疗[1]。尽管这些方法有了很大的发展，但是晚期肺癌的治疗仍然不能取的令人满意的效果[2,3]。因此寻找一些新的治疗肺癌的方法显得非常必要。 1971年 ,Folkman等提出了肿瘤生长依赖于血管生成的假说,他认为一些来源于肿瘤细胞的化学信号可以通过打开“血管生成开关”而使肿瘤从静止期转换到快速生长期[4]。静止期的肿瘤没有血管生成，肿瘤直径被限制在大约0.2mm-2 mm[5]，如果超过这一时期，肿瘤细胞就可以作用于周围的血管，引起血管扩张、扭曲、通透性增加，从而引起血管的发芽[6]。许多的研究都表明血管生成对肺癌的发生起着非常关键的作用，而且癌前病变或者肺癌早期也存在微血管密度的增加[7,8]，后者是非小细胞肺癌术后预后非常重要的一个指标[9]，因此针对血管生成治疗肺癌很可能成为一种非常有效的方法。 促肺癌血管生成因素 VEGF VEGF(vascular endothelial growth factor)家族是一个以二硫键或非共价键连接的同源二聚体的糖蛋白，目前所知的VEGF家族成员包括：VEGF-A（VEGF），VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D，VEGF-E[10-13]和胎盘生长因子（PIGF）[14]。其中VEGF被证明是内皮细胞特有的一种生长因子，在血管生成中起到非常重要的作用[15]。VEGF为低氧诱导的生长因子，分子质量为34~46Ku，由于其mRNA拼接不同，其有五种形式：VEGF121， VEGF145，VEGF165，VEGF183，VEGF189，VEGF206[16,17]，以VEGF165较为常见，而且生物学活性最强。VEGF和其两个高亲和力受体VEGFR-1 （又名Flt-1： Fms-like tyrosine kinase),及VEGFR-2 (又名Flk-1/KDR ：kinase insert domain-containing receptor)结合[18,19]，结合以后其受体通过自身二聚化，磷酸化而介导信号转导。激活以后的VEGFR可以使蛋白酶和特异性integrins的表达上调，血管床的通透性增加，内皮迁移和增值，最终引起血管生成[20,21]。 基因敲除VEGF等位基因后，小鼠胚胎在妊娠中期不能存活，高度说明了VEGF在血管生成过程中起着非常重要的作用[22]， VEGF不仅促进原发肿瘤的血管生成，而且在远处转移灶的形成过程也起着关键作用[23]。肺癌的动物转移模型表明VEGF在引起脑和骨转移中是非常重要的[24-26]，临床分析也表明VEGF的浓度是肺癌复发的一个独立的非常有效的指标[27]。因此针对VEGF的抗血管生成是治疗肺癌的一个非常重要的靶点。 EGFR EGFR(epidermal growth factor receptor)分子量170kDa，ErbB家族成员之一，是一种跨膜糖蛋白，由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成。EGFR通过细胞外区结合特异性的配体诸如EGF、TGF-α[28]等而被激活，配体与EGFR结合导致细胞内区的自动磷酸化 ,以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子的激活, 介导下游不同信号通路，比如ras– raf-1–MAPK, STAT, PI3K – Akt等通路的激活，从而引起肿瘤细胞的增值，扩散转移和凋亡的抑制。此外，EGFR能引起血管生长因子VEGF, bFGF 和IL-8的表达上调，间接的调节肿瘤的血管生成过程[29]。 EGFR在多种恶性肿瘤中都过度表达，包括非小细胞肺癌（NSCLC）[28].有研究表明EGFR的过度表达会导致肺癌患者的预后不良[30-35]，然而也有研究表明EGFR的过度表达和肺癌患者