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骨肉瘤相关抑癌基因探究进展【中图分类号】R738.1【文献标识码】A【文章编号】1672-6383-（2010）12-0034-02 骨肉瘤是好发于10到20岁青少年的原发恶性骨肿瘤，其远处转移是大多数骨肉瘤患者治疗失败和死亡的最主要原因。骨肉瘤的发生是多基因、多步骤的复杂过程，已证明与抑癌基因异常表达有一定的相关性。抑癌基因(tumor suppressor genes)又称肿瘤抑制基因，是正常细胞分裂、生长的负性调节因子，在生物体内与癌基因功能相抵抗，共同保持生物体内正负信号相互作用的相对稳定性。抑癌基因的丢失或功能丧失，可导致细胞癌变。故在此就骨肉瘤一些相关抑癌基因做一综述。 1 p53基因 50%人类肿瘤与p53基因突变有关。野生型p53（wtp53）位于人17号染色体的p13.1，编码wtp53蛋白，在维护细胞基因组完整性上有重要意义。绝大多数p53基因突变则可对蛋白结构的稳定性和DNA的相互作用均可造成影响，不仅丧失了wtp53的功能，并且具有获得性功能，甚至有癌基因的某些特性，促进骨肉瘤的发生、发展和恶性转化。Zuffa[1] 等对骨肉瘤细胞株Saos-2进行核辐射，使其具有核辐射效应后再转染wtp53，发现骨肉瘤细胞株DNA的缺失破坏显著减少，提示wtp53对保护骨肉瘤细胞DNA完整性有重要意义。p53基因丢失多引起软组织肉瘤和淋巴瘤，若同时伴随印记基因HIC1启动子的高甲基化，则与骨肉瘤的发生相关联。。Chen[2]等通过SSCP、PCR／LDR和p53基因芯片法等技术检测53例人骨肉瘤，检测到p53突变的29例骨肉瘤中有l2例同时出现HIC1高甲基化(41%)，未检测到p53突变的骨肉瘤病例中仅2例出现HIC1高甲基化(P =0．007)，表明在人骨肉瘤进程中，HIC1基因启动子高甲基化和p53基因的突变相互协同。 近年来，关于骨肉瘤的研究热点之一集中在p53与MDM2的联合作用上，MDM2位于12号染色体长臂（12q13 14），其编码蛋白可以与p53蛋白形成复合体，对p53起调节作用。正常情况下，MDM2基因处于受抑制状态，细胞无增殖能力，但当有致癌因素时，p53基因突变，失去抑癌功能，原癌基因MDM2被激活，表达相应的p90蛋白，通过与p53蛋白结合，进一步使p53功能丧失，p53抑癌基因的失活及原癌基因MDM2的激活促使细胞异常增殖，从而导致肿瘤的发生[3.4]。研究表明，p53基因和骨肉瘤的预后有关。Kaseta[5]等对35例原发性骨肉瘤标本采用免疫组化方法进行p53蛋白染色标记，再用末端脱氧核糖核酸转移酶介导的末端标记技术（TUNEL）对其凋亡活动进行观测，结果发现表达p53蛋白的有22例（62.9%），且p53蛋白阳性患者在4年随访期中全部复发（p=0.0385），凋亡率的增加与p53蛋白阳性表达率呈正相关。 2PTEN基因 PTEN基因是迄今为止发现的第一个具有酪氨酸磷酸酶活性的抑癌基因，其活性的改变与多种类型肿瘤的发生发展有着密切的关系[6]。研究表明，在神经胶质瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤组织中PTEN基因表达下降，且在不同类型、同一类型不同分型的肿瘤组织中PTEN基因表达的下降程度亦不相同。Levine等[7]。 报导，在犬的骨肉瘤细胞系和骨肉瘤组织中亦可见PTEN蛋白表达下降。多数学者认为PTEN基因的抑癌功能是通过对PI3K-PKB/AKT信号转导途径的抑制来现的。AKT的活化可以阻止细胞发生凋亡、促进细胞进入分裂周期，而PTEN则对AKT活化存在抑制作用，它促使细胞停留在G1期并引发细胞凋亡，从而发挥其对细胞周期的负性调控功能[8]。Nielsen等[9]在对人骨肉瘤细胞系的研究中发现，PTEN基因表达缺失可增加AKT的活性从而导致骨肉瘤细胞的恶性增殖，印证了以上观点，同时提示正是由于PTEN基因在骨肉瘤中的表达下降，失去了对细胞周期的调控作用，从而导致了肿瘤的发生。 3Rb2 /p130 基因 Rb基因家族中的重要成员之一Rb2 /p130 基因是在1993年被发现并克隆成功的一个抑癌基因，它所表达的蛋白质pRb2 /p130通过对细胞周期中维持G0期细胞的转录静止来负性调控来促进细胞的分化与成熟，从而抑制细胞的恶变，是其发挥抑癌功能的重要方式，它在人体内的各种正常组织中具有广泛的表达[10]。Rb2 /p130基因发生异常或缺失与多种肿瘤的发生、发展密切相关，有学者在缺失Rb基因的骨肉瘤细胞中导入Rb2 /p130基因也能一定程度上抑制肿瘤细胞的生长[11]，这也从另一角度说明了Rb2 /p130基因在骨肉瘤中也表现为一个抑癌基因。Rb2 /p130表达下降也使细胞分化功能下降，使分化低的骨肉瘤细胞增多，是骨肉