在肝硬化伴肝性水肿患者身上进行的托伐普坦剂量探索试验一项随机双盲安慰剂对照试验.docVIP

在肝硬化伴肝性水肿患者身上进行的托伐普坦剂量探索试验：一项随机双盲安慰剂对照试验 作者：Kiwamu Okita,Seiji Kawazoe,Chitomi Hasebe,Kozo Kajimura,Akira Kaneko, Mitsuru Okada,Isao Sakaida 及托伐普坦剂量探索小组（针对腹水患者） 目的：肝硬化代表任何慢性肝病的末期阶段,它伴随着腹水等肝性水肿相关症状。许多腹水患者应用利尿剂效果欠佳或者说需要使用高剂量（此剂量可能会引起不良反应）的利尿剂。 在使用托伐普坦治疗肝性水肿时，为了达到预期的药物作用效果，故设计了这项为期7天，多中心的双盲对照试验以确定该药的最佳剂量。 方法：不管是否已经接受过常规利尿剂治疗，只要是使用利尿剂疗效欠佳的肝硬化患者都应入选该试验。参与者将有层次的被随机分成四组进行7天试验：其中三组分别接受剂量为7.5mg/天、15mg/天及30mg/天的托伐普坦进行治疗，第四组则是在使用常规利尿剂的基础上每天加用一次安慰剂。试验中对参与者的体重和腹围的变化进行了分析；测量其血清钠浓度；实施安全评估。 结果：与安慰剂组比较，使用托伐普坦（剂量为7.5-30mg/天）的其余三组体重下降，腹围缩小。在使用托伐普坦的实验组里血清钠离子浓度都保持在正常范围内。在实验中严重的不良反应并没有发现，其中最常见的不良反应是口渴。使用剂量为7.5mg/天的托伐普坦后，该组表现出的最大变化是在体重和腹围方面，同时也显示了对该药有较好的耐受性。 结论：对使用常规利尿剂后疗效欠佳的肝硬化合并肝性水肿患者来说，7.5mg/天是使用托伐普坦进行治疗的最佳剂量。 关键词: 利尿作用、腹水、利尿剂、肝性水肿、肝硬化、托伐普坦 引言 肝硬化代表了慢性肝病的末期。肝性水肿最常见的并发症是腹水及下肢水肿，导致生活质量的下降。所以，改善肝性水肿是一项重要的治疗策略。螺内酯，一种醛固酮拮抗剂，单用或者联合使用袢利尿剂被视为处理肝硬化合并顽固性腹水患者的一线药物。许多有腹水的患者使用利尿疗法效果欠佳，或者说这类患者需要高剂量应用利尿剂来弥补疗效不足，但会导致多种不良反应，包括肾素-血管紧张素及交感神经系统的激活，电解质紊乱（如稀释性低钠血症）和肾功能恶化。所以，为处理肝性水肿，除利尿剂外的有效药物的研发是有必要的。 因为V2受体（精氨酸加压素作用点）拮抗剂促进自由水的排出不会干扰电解质平衡，所以人们期望这些药在临床上能治疗那些合并低钠血症或液体滞留的疾病。托伐普坦，一种新型的促排水剂，是一种非肽类V2受体拮抗剂。托伐普坦通过抑制肾脏集合管尿液的重吸收，增加了尿液（不含电解质）的排出却不增加电解质排泄。 在美国，15-60mg/天的托伐普坦已被批准用于治疗低钠血症；在欧盟，同样剂量的托伐普坦已经被批准用于治疗抗利尿激素异常分泌综合征；在日本，15mg/天的托伐普坦已经被批准用于治疗心源性水肿。 为了获得肝性水肿治疗的其他指征，我们发起了一个项目。所以，我们主持了这项二期临床研究去确定托伐普坦的最佳剂量。在我们先前的初步试验中，针对那些抵抗呋塞米作用的肝硬化患者，在改善合并腹水的肝性水肿方面，使用15mg/天或更高剂量的托伐普坦能充分发挥其药物作用。 这项试验的目的是为了确定在常规利尿剂疗效不足的肝性水肿患者中托伐普坦的最佳使用剂量。为了获得托伐普坦在日本使用的其他适应症，需要进行一项关键性试验，并以此次试验结果为基础。 方法 试验设置 现在进行的这项试验是随机双盲多中心的安慰剂对照试验，由大冢制药公司主持（研究赞助商）。这项试验总是符合赫尔辛基宣言和优质临床规范指南（GCP）的有关规定。各个试验点的机构审查委员会修订并批准了这项试验草案，并且在告知所有患者试验目的和包含的程序特征后取得其书面同意。所有作者已经获得研究数据并修订通过了终稿。这项试验登记在Clinical Trials.Gov网站上(NC。 患者 在试验用药开始前，不管肝硬化患者是否联用过一种袢利尿剂与一种醛固酮拮抗剂（剂量至少为7天的累积量），均被选入这项试验，详细如下所述。试验前的利尿剂治疗剂量需符合日本剂量标准中的一个。假如呋塞米加其他袢利尿剂的日剂量至少40mg或者相当于40mg呋塞米，相应地螺内酯的日剂量设定为25mg。如果螺内酯的日剂量至少50mg，则相应地呋塞米加其他袢利尿剂的日剂量设定在20mg或相当于20mg呋塞米。 符合下述标准的患者被随机分配到一个试验组并允许其进入治疗阶段，从而可以评估药物的疗效，这些入选标准如下：治疗前观察阶段有腹水的患者；口服常规利尿剂不改变用药剂量和用药方式的患者，从开始试验用药前7天使用至治疗前观察阶段的最后一天停用；在开始试验用药前2天体重保持恒定（+1.0kg）的患者。 这些患者处于20至8