基因环境因素及女性青春期性发育启动.docVIP

基因环境因素及女性青春期性发育启动【文献标识码】A 【中图分类号】R179 R339.35 Q343.1 【文章编号】1000-9817(2011)09-1025-02 【关键词】性发育；启动区(遗传学)；基因；环境；学生；女(雌)性 发育一直是生命科学研究的中心问题之一。随着分子生物学的发展与应用，人们已经分离和克隆了相当数量的与发育相关的基因。发育是一个由多基因组成的“基因网络”复杂系统进行调控的过程。除了要解释个别基因的表达，更要弄清这些基因之间的联系和配合。青春期作为人类生长发育最重要阶段，探讨其内分泌变化的遗传轨迹与调控机制，不但对揭示青春期发动的奥秘具有重要的基础科学意义，而且对于采取有效的干预措施，发挥我国儿童青少年生长发育的遗传潜能，减少和避免由不良外界因素引起的生长发育障碍和相关疾病，具有非常重要的实用价值。 目前，对于青春期性发育时相调控的研究，比较一致的观点为：遗传和环境因素的交互作用调控着青春期性发育的内分泌系统，这主要是影响下丘脑一垂体一性腺轴，使青春期适时启动或提前启动或延迟启动，从而导致青春期正常或提前(性早熟)或青春期延迟，其中控制下丘脑促性腺激素释放激素(Gn，RH)的释放是启动青春期发育的关键，但如何启动GnRH释放，环境因素、遗传因素各发挥什么作用，至今仍未明了。 近年来，人们对与青春期发育调节相关的基因进行了广泛而深入的研究，如对参与类固醇激素代谢的细胞色素P450氧化酶(CYP)基因、醇脱氢酶(HSD)基因、维生素D受体基因、LH受体基因、雌激素受体基因、瘦素受体基因、IGF基因等与月经初潮年龄、乳房发育和青春期启动关系进行了研究，探讨了这些基因与性发育异常及在青春期发育中的调控作用。特别是2003年在动物发现的KISS-1／GPR54基因对青春期的正常启动具有重要作用。这一发现被认为是30a来人们在生殖发育研究中最重大的发现之一。 KISS-1基因是1996年由Lee等用消减杂交的方法在研究人黑瘤素细胞不同转移能力时发现的。该基因定位在人类染色体lq32-41，基因结构包含4个外显子和3个内含子：前2个外显子不翻译；第3外显子的5端包含38个非编码碱基对，其后为转录起始位点及100个可编码碱基对；第4外显子含有332个编码碱基对和终止密码子。2001年，该基因的产物肽Kisspeptin被发现，它们是同一蛋白质前体不同水解过程的产物，具有相似的生物活性和功能，因其具有抗肿瘤转移作用而得名。研究表明，Kisspeptin是GPR54的配体，Kisspeptins的C末端一般都有-Arg-Phe-NH2(-Rfamide)(精氨酸一苯丙氨酸酞胺基)序列，这对维持其生物活性具有重要意义。GPR54(G protein-coupled receptor 54)是KISS-1蛋白的受体，即GPR54的正常配体是由KISS-1基因编码的，属G蛋白偶联受体视紫红质家族成员，直到发现其与Kisspeptin具有非常高的亲和力时才被重视和研究。 对于KISS-1的作用，最早是通过动物研究发现的。在青春期开始前后，大鼠下丘脑中检测到KISS-1和GPR54 mRNA水平非常高。这个现象后来在其他灵长类动物中也被发现，从幼年期到青春期，雌性下丘脑中KISS-1和GPR54 mRNA的水平明显上升。另外根据研究推断，GPR54突变或受体缺失能造成人或小鼠的特发性性发育障碍，也说明GPR54发出的信号与性成熟密切相关。对于GPR54基因的多态性，主要是在研究人类的特发性性发育障碍时被发现的。Teles等研究发现，GPR54基因突变使得此“基因开关”持续打开，通过增加GnRH的释放来引起性早熟。这些研究结果从另一侧面证明了KISS-1／GPR54作为神经内分泌网络系统下游调节因子，在调控LH及相关激素分泌上起着重要的作用，KISS-1／GPR54基因的突变可能成为影响青春期发动时间早晚的重要分子机制之一。 尽管KISS-1／GPR54系统是目前研究青春期启动分子机制热点之一，但有关KISS-1／GPR54基因与青春期启动关系的研究主要是针对动物和患者开展的，那么，对男女青春期的正常发育有何影响；KISS-1及其受体GPR54基因的多态性是否与性发育早晚有关，进而影响青春期性发育启动的年龄；社会环境因素与KISS-1／GPR54基因在青春期的启动上各发挥什么作用，目前尚缺乏对一般健康人群研究的证据，更缺乏把基因与社会、家庭经济、心理环境因素结合起来探讨启动青春期关键因子的研究。 综上所述，根据目前国内外研究结果，可以推断，基因突变与病理性性发育(如性早熟和性晚熟)有非常密切关系，但还没有发现某单个基因可以在青春期启动上发挥“唯一”作用，它必须依赖其他基因