Nkx2．5基因与先天性心脏病的关系.pdfVIP

心脏杂志 (Chin Heart J)2008，20(1) · 综 述· Nkx2．5基因与先天性心脏病的关系 张 晶综述，朱鲜阳审校 (辽宁医学院沈阳军区总医院先心病内科，辽宁沈阳1 10016) 摘要：先天性心脏病(以下称先心病)是一类严重危害婴幼儿健康的先天畸形。心脏发育过程中控制发育的基因突 变是先心病的常见原因。大量研究表明Nkx2．5作为与发育相关的同源盒基因的一种，在心脏发育过程中起重要 的作用，该基因的突变或多态性将影响心脏发育导致先心病。本文系统地阐述了Nkx2．5基因的结构、功能及其 与先心病的关系，进而在分子水平上对心脏的发生和先心病发病有更深入的了解。 关键词：心脏病，先天性；Nkx2．5基因；基因突变；单核苷酸多态性 中图分类号：R541．1 文献标识码：A 文章编号：1009-7236(2008)01．111-03 先心病是胎儿时期心脏血管发育异常所致的畸 人类先心病患者中证实存在Nkx2．5基因的突变。 形疾病，其发病率约为活产婴儿的8％0…，是婴幼儿 非感染性疾病中最主要的死亡原因。一些基因的多 2 Nkx2．5基因的结构及功能 态性与心血管病的关系已有不少报道_2刈。作为一 人类Nkx2．5基因定位于染色体5q35上，包含 种多基因遗传病的先心病，主要是由于胚胎期遗传 两个外显子。该基因的侧翼序列及外显子之间存在 因素和环境因素共同作用导致心脏血管异常发育， 着许多具有重要功能的启动子、增强子、抑制因子和 但其致病基因尚未确定。心脏特异性同源盒基因 一 些自动调节因子。这些元件在不同时间和空间调 (cardiac—specific homeobox，Csx)／Nkx2．5是所有脊 控Nkx2．5基因，使其在心脏及其它器官的发育过程 椎动物心脏发生中最早表达的转录因子，Nkx2．5基 中发挥复杂的调节作用。Nkx2．5基因又称为心脏 因碱基改变导致基因产物的转录活性改变，并影响 特异性同源盒基因。Nkx2．5基因编码含324个氨 心脏发育，导致各种先心病 。 基酸的蛋白质，分子量为35kU(1U=16．67nkat)，包 括4个高度保守结构域：N端的TN结构域，60个氨 1 Nkx2．5基因的发现 基酸残基组成的同源盒结构域HD，位于HD下游的 最初，人们应用果蝇同源结构域(homeodomain， NK2一SD和C端含有GLRAW保守的结构域。Csx HD)寡核苷酸探针筛查果蝇背侧DNA文库，克隆出 蛋白的转录活性并不是剂量依赖性的，Csx蛋白氨 NK型同源基因，随后分离出一种与果蝇背侧血管／ 基端缺失，转录活性低于野生型(wt)Csx蛋白，但羧 心脏发育密切相关的NK-2型基因一t 基因。当 基端缺失的Csx蛋白的转录活性却远高于wt，提示 tin基因发生突变时，会导致果蝇心脏形成异常。由 氨基端存在转录活性区域，而羧基端有转录抑制区。 于该基因在进化中的高度保守性，人们猜测是否在 人类Csx／Nkx2．5蛋白同源结构域HD含有高 脊椎动物体内也存在着这一类基因并且保留着相似 度保守的60个氨基酸残基，是与DNA结合的必需 的功能。1993年研究人员分别在两栖类和啮齿类 结构。它与目的基因中相应的启动子结合，从而促 动物体中分离出Nkx2．5基因，并证实其确实与果蝇 进下游基因转录。HD空间构像上有3个螺旋与双 tin基因高度同源。1995年有学者分离出人类 链DNA表面大沟结合，大多数同源盒家族HD与 Nkx2．5基因，并将其定位染色体5q34，随后又有人 DNA特异序列T／AAAT结合，而 NK2型家族 在心脏cD