11 and 12 蛋白质序列分析及其结构与功能预测.ppt

蛋白质结构预测问题 序列——结构——功能 结构预测问题 解决方法 寻找一种从蛋白质的氨基酸线性序列到蛋白质所有原子三维坐标的一种映射。 蛋白质结构预测主要有两大类方法： （1）理论分析方法 通过理论计算（如分子力学、分子动力学计算）进行结构预测。 （2）统计的方法 对已知结构的蛋白质进行统计分析，建立序列到结构的映射模型，进而对未知结构的蛋白质根据映射模型直接从氨基酸序列预测结构。 包括： 经验性方法 结构规律提取方法 同源模型化方法 蛋白质 序列 ↓ 二级结构 蛋白质 序列： 二级结构： QLMGERIRARRKKLK → STHHHHHHHHHHHHT 1. 二级结构预测概述 蛋白质的二级结构预测的基本依据是： 每一段相邻的氨基酸残基具有形成一定二级结构的倾向。 二级结构预测问题是模式分类问题 二级结构预测的目标： 判断每一段中心的残基是否处于?螺旋、?折叠、转角（或其它状态）之一的二级结构态，即三态。 基本策略（1）相似序列→相似结构 基本策略（2）分类分析 α螺旋 二级结构预测的方法大体分为三代： 第一代是基于单个氨基酸残基统计分析 从有限的数据集中提取各种残基形成特定二级结构的倾向，以此作为二级结构预测的依据。 第二代预测方法是基于氨基酸片段的统计分析 统计的对象是氨基酸片段 片段的长度通常为11-21 片段体现了中心残基所处的环境 在预测中心残基的二级结构时，以残基在特定环境形成特定二级结构的倾向作为预测依据 这些算法可以归为以下几类： （1）基于统计信息 （2）基于物理化学性质 （3）基于序列模式 （4）基于多层神经网络 （5）基于多元统计 （6）基于机器学习的专家规则 （7）最邻近算法 第一代和第二代预测方法对三态预测的准确率都小于70%，而对?折叠预测的准确率仅为28?48% 其主要原因是只利用局部信息 第三代方法（考虑多条序列） 运用长程信息和蛋白质序列的进化信息 准确度有了比较大的提高 2. 蛋白质二级结构预测方法 经验参数法 蛋白质二级结构的组成规律性比较强 三种基本二级结构平均占氨基酸残基的85% 各种二级结构非均匀地分布在蛋白质中 有些蛋白质中含有大量的?螺旋 如血红蛋白和肌红蛋白 而一些蛋白质中则不含或者仅含很少的?螺旋 如铁氧蛋白 有些蛋白质的二级结构以?折叠为主 如免疫球蛋白 例：肽链Ala(A)-Glu(E)-Leu(L)-Met(M) 倾向于形成?螺旋 肽链Pro(P)-Gly(G)-Tyr(Y)-Ser(S)则不会形成?螺旋 每种氨基酸出现在各种二级结构中倾向或者频率是不同的。 如：Glu主要出现在?螺旋中 Asp和Gly主要分布在转角中 Pro也常出现在转角中，但绝不会出现在?螺旋中 可以根据每种氨基酸残基形成二级结构的倾向性或者统计规律进行二级结构预测。 经验参数法由Chou 和Fasman在70年代提出来。 是一种基于单个氨基酸残基统计的经验预测方法。 通过统计分析，获得的每个残基出现于特定二级结构构象的倾向性因子，进而利用这些倾向性因子预测蛋白质的二级结构。 一个氨基酸残基的构象倾向性因子定义为 Pi = Ai / Ti (i= ?,β,c, t) 式中下标i表示构象态 如?螺旋、β折叠、转角、无规卷曲等； Ti是所有被统计残基处于构象态i的比例； Ai是第A种残基处于构象态i 的比例； Pi大于1.0表示该残基倾向于形成二级结构构象i，小于1.0则表示倾向于形成其它构象。 发现关于二级结构的经验规则 基本思想是在序列中寻找规则二级结构的成核位点和终止位点。 扫描输入的氨基酸序列，利用一组规则发现可能成为特定二级结构成核区域的短序列，然后对于成核区域进行扩展，不断扩大成核区域，直到倾向性因子小于1.0为止。 规则： （i）α螺旋规则 （ii）β折叠规则 （iii）转角规则 (iv) 重叠规则　 （i）α螺旋规则 沿蛋白质序列寻找α螺旋核 相邻的6个残基中如果有至少4个残基倾向于形成α螺旋，则认为是螺旋核。 从螺旋核向两端延伸 直至四肽片段的α螺旋倾向性因子的平均值{P?}1.0为止。 将螺旋两端各去掉3个残基 剩余部分若长于6个残基，而且{P?} 1.03，则预测为螺旋。 　 （ii）β折叠规则　 相邻6个残基中若有4个倾向于形成β折叠，则认为是折叠核。 折叠核向两端延伸直至4个残基的平均折叠倾向性因子{P?}1.0。 若延伸后的片段的{P?}1.05，则预测为β折叠。 （iii）转角规则 　　 转角的模型为四