盐酸纳美芬注射液在健康人体中的药代动力学分析研究.pdfVIP

盐酸纳美芬注射液在健康人体中的药代动力学研究 专 业：药理学 硕士研究生：朱海兵 导 师：黄河清教授 中山大学药学院(广州。510080) 摘 要 自阿片受体被提出和发现其分布后，其药理学特征得到充分阐述和 重点关注，尤其是近20余年随着非离子变性剂CHAPS的使用以来，U，K和 6等经典阿片受体得到克隆和纯化，其药理研究取得了许多实质性进步 并持续成为生命科学领域的研究热点之一，阿片类药物的镇痛、耐受及 成瘾机制以及对新型阿片受体拮抗剂的作用的阐释和应用亟待人们进 一步揭示。 纳美芬作为一种具有高选择性和特异性的纯吗啡受体拮抗剂，化学 名称为(5a)一17一环丙基甲基一4，5一环氧基一6一亚甲基一3，14-：羟基吗啡 喃盐酸盐。它能与|l、K、6各型阿片受体结合，其中与p受体结合作 用最强。在国外，其在人体体内的药代动力学过程已得到阐明。其临床 上，它具有传统的阿片受体拮抗作用，故可用于抗休克辅助治疗：吗啡类 药物急性中毒的治疗以及对戒毒患者复吸的预防：酒精中毒的急救、手 术后的麻醉催醒：还可以用于心力衰竭、预防戒毒患者复吸、治疗脊髓 损伤、胃肠功能紊乱：脑保护：减肥等，是阿片受体拮抗剂纳络酮和纳曲 酮的理想替代品。新近的研究显示其对病理性赌博和搔痒症具有治疗作 用，并获得治疗风湿性关节炎的专利，而且由于其对神经内分泌的刺激 作用，能增加生长激素和催乳素的分泌，减少甲状腺素和黄体生成素的 分泌，可用于治疗阳痿、闭经等性功能障碍。而且，其特点是作用时间长， 用药剂量小，安全范围广，且对阿片受体无激动作用，不产生依赖性，具 有高效低毒的优势。 在国内，盐酸纳美芬注射液被列为国家第3．1类新药，经国家食品药 品监督管理局批准进行临床研究(临床研究批件号：2005L01754，灵宝 市豫西药业有限责任公司研制)。按照《药品注册管理办法》的有关规 定，盐酸纳美芬注射液应进行人体药代动力学研究。为研究其在我国健 康人体内的药动学特性，我们参照文献建立高效液相色谱一质谱法 (HPLC-MS)测定血浆中纳美芬浓度的方法，分析12名健康受试者静脉给 药后的血药浓度，药动学各参数用PKS软件进行统计分析，旨在为临床用 药提供参考依据。 目的： 探讨盐酸纳美芬注射液在中国健康人体内的药代动力学行为，为临床 制定合理的给药方案提供依据。 方法： 1血样采集 1．1单剂量试验 采用随机、自身交叉对照试验，将12例受试者随机分为A、B两组，每 组6例，男女均等，在I、II阶段分别交叉静脉注射给药盐酸纳美芬img或 2mg，交叉前有1周清洗期。每例受试者均于用药前在前臂静脉安置留置 针抽血，用药前采空白血约4mt，再分别于安置留置针给药后5min，0．25、 转／min离一b5min，取血浆，分双份于一30℃下冰柜保存，待分析。 2．2多剂量试验 8-12名健康受试者于单剂试验结束1周后开始进行多剂量试验，分 别与每日早、晚7：30时各静脉推注2mg，连续用药6日，于第4、5、6日用 -30℃下冰柜保存，待分析。 II 2生物样本中的药物测定 采用HPLC州S血药浓度检测方法 2．1色谱条件 Zorbax 色谱柱：Agilent EclipseXDB—c18(4．6minx150mm，5um)： 流动相：0．02mol·L醋酸胺：甲醇(30：70，V／V)， 流速：0．8mL·minl： N：温度3504C，APCI气化室温度400。C，电晕针电流4雌，毛细管电压4250V， 毛细管出口电压120V： 离子化模式：正离子化(positive)： 扫描方式：多重反应监测(MRM)： 用于定量分析的离子反应： m／z340—322(纳美芬)和m／z328-3i0(纳络酮)。 2．2血浆样品的处理 精确吸取血浆1mL置带塞10mL玻璃离心管中，加入内标溶液 (64Ug·L．I纳络酮甲醇溶液)50UL，震荡混匀，以0．02mol·L1氢氧化 mL震荡30