磷酸化Tau蛋白及缺血性脑血管病相关性探究进展.docVIP

磷酸化Tau蛋白及缺血性脑血管病相关性探究进展【摘要】 Tau蛋白高度磷酸化形成的神经无纤维缠结被认为是Alzheimer病的特征性病理改变之一。近年的研究表明,在缺血性脑损伤后,Tau蛋白免疫反应性明显增强，因此Tau蛋白也可能参与了缺血后脑损伤的发生与发展。本文就脑缺血损伤后Tau蛋白在脑组织中的表达、作用机制进行综述。? 【关键词】 磷酸化Tau蛋白； 脑缺血 ?? Tau蛋白主要存在于中枢神经系统轴突中,以往人们对Tau蛋白与神经系统变性疾病之间的关系研究较多,但近几年研究发现,Tau蛋白也参与了缺血性脑损伤。? 1 Tau蛋白的结构、分布和功能? 1.1 Tau蛋白的结构 Tau蛋白是一种相对分子质量较小的微管相关蛋白（microtubule-associated protein，MAP）。人Tau蛋白由16个外显子构成的单基因编码，位于17q21。成人脑中外显子2、3、10通过不同剪接形成6种不同形式的Tau蛋白，分别以Tau1~Tau6命名，长度约352～441个氨基酸，相对分子质量为（48～67）×10?3。Tau分子有四个结构区:氨基末端区，脯氨酸富含区，微管结合区，碳末端区。其氨基末端长度不定,可插入额外的外显子,并可以和肝素结合［1］，脯氨酸富含区包含大量的磷酸化位点,与模体PPXXP或PXXP相邻,该模体与包含SH?3结构域的蛋白相互作用［2］。微管结合结构域包含3～4个重复序列,这些重复片段由18个高度保守的氨基酸残基序列13～14个氨基酸保守序列组成这一重复序列只在成人脑中表达。碳末端也包含有一个脯氨酸富含区,存在磷酸化位点。有研究显示，Tau蛋白在Ser199，Ser202，Thr231，Ser396，Ser413等位点发生磷酸化。正常Tau蛋白是一种含磷蛋白质，每摩尔Tau含磷量为2～3 mol。? 1.2 Tau蛋白的分布 Tau蛋白主要在中枢神经系统神经元的轴突表达,存在于星形胶质细胞和少突胶质细胞内,在外周神经系统的神经元轴突也有表达［3］。其亚细胞定位在细胞质,然而有报道Tau蛋白也在质膜上存在,该结合通过Tau蛋白的N末端进行,脯氨酸富含区的磷酸化则阻止了Tau蛋白的这种结合［4］。? 1.3 Tau蛋白的功能 Tau蛋白是一种主要的神经细胞骨架蛋白,正常生理条件下Tau可促进微管蛋白聚集成微管并增强其稳定性,维持细胞的生长发育,并且在神经系统的生成和轴突的信息传递中也起到至关重要的作用［5］。最新研究发现,Tau可能还有其他生物活性。? 2 脑缺血损伤后Tau蛋白表达的变化? 1993年,Hesse［6］对卒中患者脑脊液中的Tau蛋白进行了研究,他发现患者脑脊液中的Tau蛋白在卒中后第2～3天开始升高达正常参考值的1.28倍,到第3周,脑脊液中的Tau蛋白量达正常参考值的3倍,持续升高直到3～5个月后才下降至正常水平,表明Tau蛋白是神经元缺血性损伤较为敏感的标志。近年来的研究发现，脑缺血后Tau蛋白表达明显增加。Irving等［7］发现大鼠 MCAO 24 h后在少突胶质细胞（oligodendrocyte，OLG）中Tau1染色蛋白明显增强，40 min后同侧白质OLG中Tau蛋白增强6～8倍，且Tau蛋白免疫反应性呈时间依赖性快速增强。在以后的工作Lrving又进一步证实上述观点［8］。Lorio等［9］观察发现Wistar大鼠MCAO 90 min再灌注24 h和3 d后脑缺血组织中Tau蛋白表达增加并达到高峰。Green等［10］研究大鼠全脑缺血15 min，Tau蛋白磷酸化活性增强。同样，Minger等［11］发现持续性局灶性脑缺血大鼠缺血6 h后Tau蛋白表达增加（局灶性脑缺血后Tau蛋白免疫反应性增加的作用机制可能是磷酸化状态的改变造成的）。Sinigaglia等［12］将大鼠双侧颈总动脉夹闭同时放血造成低血压，10 min后再灌注，2个月后出现AD样病理改变：（1）海马出现星形胶质细胞；（2）皮质有β-淀粉样斑块形成；（3）细胞内有异常磷酸化的Tau蛋白。? 3 Tau蛋白的过度磷酸化及其毒性作用? 实验研究证明，脑缺血损伤后，主要导致Tau蛋白的过度磷酸化。受累神经元内蛋白激酶和（或）蛋白磷酸酯酶磷酸化系统失衡是导致Tau异常过度磷酸化的主要生化机制。在Tau的磷酸化调节中发挥重要作用的是丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酯酶。异常过度磷酸化的Tau是通过获取细胞毒性作用,而不是因为丧失正常生物活性来引起神经退行性病变。Tau的异常过度磷酸化,引起微管解聚,影响物质在胞体和轴突树突之间的运输，最终导致神经元死亡和痴呆。另外,Tau的异常过度磷酸化，一方面使其容易相互聚积成PHF,另一方面促其与微管分离从而增加神