mPEG-BSA-5-FU的合成及其抗癌活性初探.pdfVIP

中文摘要 mPEG-BSA-5-FU 的合成及其抗癌活性初探 目的 为延长5-FU 的半衰期 减小其达峰浓度 制备了mPEG-BSA-5-FU 复合 物 探讨其体外药效学特性 并初步研究其在小鼠体内的药物代谢动力学 方法 用NHS 活化方法制备了5-FUAC活性酯 在pH9.0 的硼酸缓冲液中和白蛋白 偶联 用NHS 活化方法制备了mPEG活性酯 在pH8.0 的硼酸缓冲液中和所制备 的BSA-5-FU反应得mPEG-BSA-5-FU复合物 以小鼠腹水型肝癌细胞株 H22 建立实体瘤动物模型 以5-FU 5-FU-BSANAP为对照组 通过计算抑瘤率考察 mPEG-BSA-5-FU的药效学 用mPEG-BSA-5-FU 以及5-FU原药给正常雌雄各半昆 明小鼠进行腹腔注射 每只小鼠予含相当于3 mg5-FU量的5-FU原药和 mPEG-BSA-5-FU 采用高效液相法测定不同时间点血浆药物浓度 绘制两组药 物的时间-浓度曲线 按中国药理学会提供的3P97程序计算各组药物的药代动力 学参数 结果 本实验方法得到了偶联率为32.89 ìg/mg的BSA-5-FU 修饰度为43.37% 的 mPEG-BSA-5FU 同等剂量下mPEG-BSA-5-FU的抑瘤率为40.3% 明显高于5-FU 组 33.63% 及5-FU-BSANAP组 20.54% 且其结果数据分析具有统计学意 义P 0.05 HPLC对5-FU检测方法的最低检测限为0.05mg/L, 出峰时间约在5.6min 左右 其回收率 日内系数 日间系数分别为103.7% 5.64% 6.35% 5-FU原 药的血药峰浓度出现在5.8 min之内 此后血药浓度迅速降低 mPEG-BSA-5FU 的峰浓度出现在腹腔注射后99.5 min 并在较长一段时间内 1 12 h 维持较高 的浓度 mPEG-BSA-5-FU组药代动力学结果显示其半衰期T1/2 332.85 min 明 显高于5-FU原药组的T1/2 9.88 min ,达到了明显的长循环效果 血药浓度峰值 Cmax 4.6 mg/L 明显比5-FU原药组(57.8 mg/L)低而药物浓度曲线下面积 AUC:2721 mg*min/L 明显比5-FU原药组 AUC 1237 mg*min/L 增加 结论 偶联反应及修饰反应的工艺简单 但结果不是很稳定 所得的目标产物为 一复合物 且有批量差异 药效学结果显示所得目标产物mPEG-BSA-5-FU的抑 瘤率明显高于5-FU原药组和5-FU-BSANAP组 药动学结果显示目标产物 - - I mPEG-BSA-5-FU的 明显延长 达峰时间延长 C 有很大幅度的降低 AUC T1/2 max 增加 有可能克服5-FU短时间内血药浓度高 作用时间短 副作用大的问题 关键词:5-氟尿嘧啶 白蛋白 单甲氧基聚乙二醇 药动学 高效液相法 药代动 力学 - II - Abstract The synthesis and preliminary exploration of antitumor activity of mPEG-BSA-5-Fu Pharmacy Postgraduate : Huiqun Dai Supervisor: Liang Zhu professor Objective : T