Desmuslin在原发性静脉曲张发病机制中的影响.pdfVIP

Desmuslin在原发性静脉曲张 发病机制中的作用 专 业：血管外科学 博士研究生：肖颖 导 师：王深明教授 中文摘要 静脉曲张是最常见的外周血管疾病，在30．70岁的人群中静脉曲张的发病率 高达10．40％。静脉曲张除了影响美观外还可以严重影响了病人的生活质量及降 低社会的劳动力。目前的治疗手段包括手术治疗，血管内射频及激光消融和泡沫 硬化剂的注射，但是术后lO年内的复发率约为l／3，而后两种方法虽然3年内的 治疗效果与手术相似，但其远期效果尚不得而知。因此从长远的眼光来看，研究 静脉曲张发生的分子及细胞机制，对于寻找新的治疗靶点及发艘新的治疗策略具 有重要的意义。 近年来越来越多的证据表明原发性静脉壁薄弱是静脉曲张致病的始发因素。 是什么导致了原发性静脉壁的薄弱?正常情况F，胶原、弹性纤维及平滑肌细胞 控制着静脉壁的可扩张性，平滑肌细胞控制静脉壁主动张力的维持，而胶原及弹 性纤维控制者静脉壁被动张力的维持，无论哪种成分有缺陷，都可以导致静脉壁 张力的丧失。从形态学及功能学上都有研究提示静脉曲张病人的血管平滑肌细胞 表型或者说其分化状态发生了改变，而这种改变可以引起静脉壁一系列的变化， 包括静脉壁对内源性血管收缩因子的反应的降低导致静脉壁主动维持张力的能 力’卜-降及细胞外基质的紊乱导致静脉壁被动维持张力的能力下降，从而导致了静 脉壁的薄弱和扩张。但是以往的研究多通过电子显微镜观察其超微结构的改变来 推断曲张静脉平滑肌细胞发牛的改变，也有研究通过培养的静脉平滑肌细胞观察 其某一方面的功能，比如有研究比较曲张静脉源性平滑肌细胞与正常静脉源性平 滑肌细胞胶原I及胶原III的合成，发现体外培养的平滑肌细胞所合成的胶原可以 一T一 f{l山人学博‘l：学何论文Desmuslin在原发性静脉曲张发病机制一l·的作用 反应组织中胶原的情况，体外培养的平滑肌细胞在一定程度上保留了其在体内的 生物学特性，因此我们可以利用体外培养的平滑肌细胞来分析其在体内的牛物学 特性。目前还没有一个研究全面的探讨静脉曲张病人血管平滑肌细胞的牛物学行 为与正常静脉平滑肌细胞之间的差别。 有研究者认为静脉曲张病人平滑肌细胞的生物学行为的改变有可能是因为 基因的缺陷所造成的，因此它才能在体外培养时也表现出其异常的功能。流行病 学研究也提示静脉曲张的发病具有高度的遗传倾向。近年来大量的研究已经通过 不同的方法筛选曲张大隐静脉与正常大隐静脉差异表达的基因，试图从中找出静 脉曲张致病相关基因。目前筛选出来的差异表达基因涉及到细胞代谢、细胞外基 质的组装及细胞对外界刺激的反应包括细胞骨架、肌动蛋白的组装等方面。但是 这些差异表达的基因究竟在静脉曲张的发病机制中发挥了什么作用，目前的报导 很少。 我们的前期研究发现一种叫Desmuslin的基因在曲张静脉中的表达明显F 复合物(DAPC)的组成部分，DAPC是细胞外基质与细胞内骨架之间联系的桥 梁，为骨骼肌细胞提供机械支持，DAPC的病变与多种骨骼肌的遗传性疾病相关。 在平滑肌细胞中，中间丝蛋白与微管、微丝一起共同组成平滑肌的细胞三大骨架， 长期以来中间丝蛋白网被认为只是维持机械完整性的固定的细胞结构，然而目前 的研究认为中间丝细胞骨架是一个动态的信号平台，其牛物学功能涉及细胞生 长、分化及其它生物学行为的调节。动物模型表明中问丝蛋白足维持细胞构架及 细胞机械完整性所必需的细胞骨架，它为细胞提供了一个柔韧的胞浆结构，使其 可以耐受外界的不同刺激，中问丝蛋白功能的减弱引起细胞过度脆弱不能承受各 种不同的生理刺激，可以导致多种遗传性疾病。静脉曲张病人中Desmuslin表达 的下调是否导致了平滑肌细胞的功能的变化从而导致原发性静脉壁薄弱及静脉 曲张的发生呢? 本研究是第一个通过比较体外培养静脉曲张病人及正常大隐静脉病人的平 滑肌细胞全面评估平滑肌细胞生物学行为的研究，且本研究通过RNA干扰技术 下调Desmuslin在正常大隐静脉平滑肌细胞中的表达后观察平滑肌细胞表型及功 能的变化，从而探讨Desmuslin与静脉曲张发生及发展的关系。本研究是对前期 研究筛选出来的静脉曲张差异表达基因Desmuslin功能