eNOS-NO上调PGC-1α发挥内皮细胞保护作用的机制研究和丁基苯酞在其中的作用.pdfVIP

eNOS—NO上调PGC-1Q发挥内皮细胞保护作用的机制研究及丁基苯酞在其I|I的作用 eNOS-NO上调PGC-1Q发挥内皮细胞保护作用的机制 研究及丁基苯酞在其中的作用 专业名称：神经病学 硕士生：魏欢 指导教师：李玲 摘要 nervous 缺血性脑血管病足中枢神经系统(centralsystem，CNS)常见病、多 发病，约占所有脑卒中类型的75％111，在脑卒中尤其是脑梗死发生时，为脑组织 提供营养代谢的微循环系统成为病理损害及治疗的核心【21。而血管内皮细胞在维 护正常血管生理功能、修复损伤方面，发挥着不可替代的重要作用。因此，深入 研究血管内皮细胞缺血性损伤的机制，及如何积极有效地开发新型药物予以预防 和治疗、促进腋缺血后血管增生，成为当前研究的重点之一。 过氧化物酶体增殖物激活受体Y辅激活因子一1(peroxisomeproliferators activated receptor-y 活因子。l998年Puigserver等【31研究利用酵母双杂交技术从小鼠的棕色脂肪组织 中发现了能与核受体(nuclear proliferators activated 其同源类似物PGC一1 D、PRC(PGC—l—related 要表达于高能量代谢率的组织中(如脑、心脏、骨骼肌、褐色脂肪组织)，通过 辅助激活特异性核转录因子(transcriptionfactor,TF)，调控下游相关靶皋因的表达 171；广泛参与线粒体牛物合成及能量代谢。近年来的研究发现，PGC—la在血管 内皮细胞上也有表达。它能上调内皮细胞抗氧化相关基因：锰超氧化物岐化酶 (Mn Protein2 superoxide eNOS-NO上调PGC-1Q发挥内皮细胞保护作用的机制研究及丁基苯酞在其中的作用 (UcP．2)、PeroxiredoxinV(PⅨ5)等的表达【8l，抑制线粒体活性氧簇(reactiveoxygen species，ROS)的产生，增强内皮细胞抗氧化损伤能力【9】。最新研究还发现，在缺 氧条件下PGC．1a能通过辅助激活雌激素相关受体(oestrogen．relatedreceptor-a, endothelial factor,VEGF)基因的 ERR．a)，启动血管内皮生长因子(vasculargrowth inducible 表达【m】；从而发现了缺氧条件下，独立于缺氧诱导因子(hypoxiafactor, HIF)Pl的另一条血管增生机制。因此，可以认为PGC．1a的相关研究为缺血性疾 病的血管保护提供了新的药物治疗靶点。 近年来，在多种细胞类型的实验中均发现，一氧化氮洲itriteOxygen，No)能 增加PGC—lQ的表达、促进线粒体的增牛…。Saraz等㈣在牛主动脉内皮细胞上 用NO供体mO PGC．1a的表达。最近Diana掣131运用基因敲除的方法在大鼠模型上证明了缺氧 NOS，NOS1)通过磷酸化CREB调 条件下神经元内一氧化氮合酶nNOS(neuronal 控海马神经元PGC．1a的表达。然而缺氧条件下血管内皮细胞中PGC—la表达情 况怎样变化；其足否与内皮细胞一氧化氮合酶eNOS(endothelialNOS，NOS3)有 关；这些问题尚不十分清楚。 人工合成为消旋体，由于其广泛的药理作用，I临床上已经制备成恩必普软胶囊(活 了多中心开放实验。推荐作为急性缺血性卒中的早期用药Il41。在r苯酞众多的抗 脑缺血治疗机制中，其血管保护作用最令我们关注。我们课题组前期研究发现， NBP能增加R