EMT机制在胆道闭锁患儿胆管纤维化改变中影响的探讨.pdfVIP

／嬲嬲煳 目 录 一、摘要 中文论著摘要………………………………………………………………………1 英文论著摘要……………………………………………………………………··5 二、英文缩略语………………………………………………………………………10 三、论文 前言………………………………………………………………………………·1。11刖百………………………………………………………………………………………………………… 材料与方法………………………………………………………………………·12 实验结果…………………………………………………………………………·17 讨论…………………………………………………………………………………………………………24 结论…………………………………………………………………………………………………………26 四、本研究创新性的自我评价………………………………………………………28 五、参考文献…………………………………………………………………………29 六、附录 综述…………………………………………………………………………………………………………31 在学期间科研成绩………………………………………………………………38 致谢…………………………………………………………………………………………………………39 个人简介…………………………………………………………………………·40 ·中文论著摘要· EMT机制在胆道闭锁患儿胆管纤维化改变中 作用的探讨 目 的 atresia，BA)是婴儿期引起胆汁淤积性黄疸的一种常见疾 胆道闭锁(biliary 病，严重危及婴幼儿生命。其发病率为l／14000～l／10000。临床上常与新生儿特 发性肝炎难鉴别。尽管随着Kasai手术的广泛开展，使胆道闭锁患儿获得更多的 生存机会，但在术后十年的生存率仅为10-20％，而且有70％～80％的患儿有进 行性的胆管破坏和肝纤维化，最终需要肝移植。BA病因至今尚不清楚，越来越多 的人认为围生期病毒感染在BA的发生中起重要作用，而病毒感染通过哪些途径 导致胆管进行性炎症、退化及肝纤维化目前尚不清楚。 目前研究认为在组织器官慢性纤维化中，上皮间充质转化 (epithelium．mesenchymal 指分化成熟的极化上皮细胞丧失上皮／内皮细胞特征，向间充质细胞转化，使其具 有更大的活性和迁移性，这一过程在胚胎发育、组织再生、组织器官纤维化、癌 细胞的转移中发挥重要作用。生理状态下，EMT是组织器官重要的创伤修复机制， 组织器官损伤后通过EMT机制形成纤维瘢痕达到创伤修复，但这一过程持续存在 则为病理状态，可造成组织器官纤维化、硬化，这种转化机制在毛细支气管、肾 小管等管状组织纤维化中的研究较早、报道较多，而且最近EMT已经成为终止、 逆转肾脏损伤后肾小管进行性纤维化的重要治疗靶点。最近有研究认为EMT可能 是参与BA中硬化性胆管炎的重要病理机制，在此过程中胆管上皮细胞逐渐丧失上 皮细胞特性，并逐渐表现出间充质细胞特性，一系列重要的细胞因子CK．19、 管细胞特异性细胞因子，可直接反应胆管上皮细胞形态及数量的变化；研究表明， Fibronectin为间充质细胞特异性细胞因子，能直接影响细胞骨架成分的形成与组装 [71，增强细胞与细胞间、细胞与基质间的粘附能力，在正常肝脏组织上皮类细胞 中不表达，若在BA患儿肝脏上皮类细胞中表达，则可作为EMT机制激活的早期信 号；转化生长因子TGF．p1是体内作用最强和最广泛的影响纤维产生的细胞因子【8】， 育过程中Notch信号通路的重要下游信号，与先天性发育异常有密切关系，Hcs．1 的表达受Notch信号的调节【11】。但上述指标在胆道闭锁患儿肝脏组织胆管纤维化 过程中是否起作用，又发挥着怎样的作用等问题目前仍不清楚。因此本文从胆管 上皮细胞是否发生间充质转化、是否伴有纤维化等炎症因子的参与、是否伴有胚 胎发育信号的激活三方面综合分析，对BA患儿胆管病理改变规律进行深入研究， 为进一步探索新的治疗方法奠定基础。 本研究以经