Filamin A对EGFR突变非小细胞肺癌TKIs敏感性的作用.pdfVIP

目 录 中文摘要…………………………………………………………………1 英文摘要…………………………………………………………………6 英文缩写…………………………………………………………………12 前言…………………………………………………………………1‘3一日U吾………………………………………………………………… 材料与方法…………………………………………………………15 结果…………………………………………………………………27 附图…………………………………………………………………29 附表…………………………………………………………………35 讨论…………………………………………………………………37 结论…………………………………………………………………40 参考文献．：…………………………………………………………41 综述第三代EGFRTKIs研究进展…………………………………．．46 致谢………………………………………………………………………59 个人简历…………………………………………………………………60 万方数据 中文摘要 I S敏感性的影响 FilaminA对EGFR突变非小细胞肺癌TK 摘 要 目的： 肺癌依然是世界范围内癌性死亡最主要的原因，据网络数据库 GLoBOCAN 病例，820万患者死于癌症，其中56．8％的癌症患者以及64．9％的癌症死 亡患者来自于欠发达国家。非小细胞肺癌约占全部肺癌的85％。虽然医疗 技术在过去20年取得质的飞越，但是晚期非小细胞肺癌患者的预后依然 很差，目前推荐的以铂类为基础的双药联合一线化疗方案有效率仅为 20％，中位生存期为8．10个月，以铂类为基础的双药化疗方案联合贝伐 单抗可使中位生存期轻微延长至12个月，以紫杉醇和培美曲塞为代表的 二线化疗方案有效率仅为8％．9％，无疾病进展期少于3—5个月。吉非替尼 和厄洛替尼是一种可逆的小分子ATP类似物，最初设计用于抑制野生型 表皮生长因子酪氨酸激酶，随着临床研究的深入，Paez和Lynch等的研 突变)的晚期非小细胞肺癌患者敏感性较高。随后EGFR基因突变即成为 选择肺癌病人或预测EGFR．TK．Is是否有效的重要指标。在西方人群中具 有这些活化突变的肿瘤占非小细胞肺癌的10％一15％，而在亚洲人群为 40％。 遗憾的是，尽管第一代TKIs对拥有EGFR活化突变的患者拥有良好 的初始治疗效果，但是大部分患者经过9．14个月的治疗后会进入疾病进 展期。通过建立临床前模型和从疾病进展的患者身上获取肿瘤组织等方 法，让我们获知了一系列导致EGFR．TKIs耐药的机制，基因和信号异常 突变、NFl缺失和潜在的FGFR信号传导。此外，耐药的肿瘤会有组织学 的改变，例如转化为小细胞肺癌或者表皮间叶组织。然而更多的证据表明， 发生于EGFR的二次突变进而导致第790位点苏氨酸转变为蛋氨酸 (T790M)是最常见的耐药机制，这种改变在超过50％的耐药疾病进展期 万方数据 中文摘要 患者的肿瘤细胞中被检测到，T790M突变被认为是导致可逆性EGFR TK[s对受体抑制性减低的主要原因，它是通过空间位阻和增加ATP的亲 和力来实现这个作用的。 Filamin 体，形成一个V字形结构，在其N末端有一个肌动蛋白结合区(ABD)，紧 接着是由96个氨基酸组成的24个串联重复序列，第15、16个重复序列之间 有一个铰链结构，第23、24个重复序列同样被一个铰链结构分开，末尾的 合交联微丝形成有活性的三维立体结构，除了微丝蛋白，FLNa还与超过 60多种细胞功能蛋白相互作用，包括跨膜受体、分子信号、DNA损伤修 复蛋白。这些相互作用表明FLNa是多功能信号转导脚手架复合体的重要 组成部分，参与