肿瘤靶向载阿霉素超声敏感纳米泡的的分析研究.pdfVIP

中文摘要 中文摘要 为解决微米级超声造影剂只能进行肿瘤血管内成像或治疗及现存纳米级 超声造影剂成像效果差、不能治疗的问题，本课题在微泡及纳米泡超声造影 剂研究基础上，进行了肿瘤靶向超声敏感纳米泡的研究。 首先进行成膜材料聚乳酸一羟基乙酸聚乙二醇单甲醚共聚物(PLGA-PEG) 的合成，并对其性质进行考察。然后以抗肿瘤药阿霉素(DOX)为模型药物， 氟戊烷(PFP)为成像气体，制备得到载DOX纳米泡，并对其体内外行为进行 考察，具体研究内容如下： 1．成膜材料的合成 以生物相容性好、可生物降解的聚乳酸一羟基乙酸 的反应条件及分离纯化条件合成得到两嵌段共聚物PLGA-PEG，并对其结 构进行确证。 2．成膜材料的性质对PLGA-PEG的溶解性能进行了测定，其不溶于水及醇 类溶剂如甲醇和乙醇等，易溶于卤代烷烃如氯仿和二氯甲烷等，溶于四 i 氢呋喃、乙酸乙酯和丙酮。用Langmur膜天平对PLGA-PEG单分子膜性 质进行了考察，PLGA-PEG有很好的形成单分子膜的能力，表明其有很好 的两亲性。DOX(一定量三乙胺碱化)在pH=7．4PBS表面能很好的形成 后形成的单分子膜有很好的静动态稳定性。 3．DOX胶束的制备及结构特点建立了HPLC体外分析方法，以胶束粒径分 布、溶液外观、载药量、包封率等为评价指标，进行了DOX胶束的制备 方法选择及处方工艺优化，用低温丙酮注入法制备得到了粒径分布均匀、 载药量、包封率均较高的DOX胶束，工艺重现性好。负染法透射电镜观 察其结构为球形的以疏水区为核、亲水区为壳的核一壳结构，平均粒径 nm左右。 为61 以纳米泡粒径分布、粒径随温度变化为评 4．DOX纳米泡的制备及结构特点 价指标，进行DOX纳米泡制备方法的选择及处方工艺优化，用超声注入 II] 河南大学硕十论文周文英 法制备得到粒径均匀的DOX纳米泡(室温下以纳米乳形式存在)，工艺重 现性好，激光粒度分析仪测其平均粒径为168nm，光学显微镜观其50℃ 孵育后纳米泡融合形成外观为圆形表面较红的微泡，荧光显微镜观其结 构为中空的壳一核结构，DOX载在壳壁的疏水区。 5．DOX纳米泡相关性质考察以粒径为评价指标对DOX的温度敏感性、超声 敏感性、超声合并性、超声释药性、稀释稳定性、放置稳定性等进行考 察，结果表明DOX纳米泡的粒径能随温度变化而变化，纳米泡在超声下 PBS 可合并成微泡，微泡在继续超声时可破裂快速释放药物，且在PH=6．5 中比PH=7．4 PBS中更易释放药物。纳米泡在4。C保存短期内稳定性较好， DOX PBS中孵育15min 稀释50倍后粒径不变，稀释后在37℃pH=7．4 仅释放0．79％，稳定性很好。 6．DOX纳米泡在动物体内的药代动力学和组织分布建立了小鼠右侧腋窝 皮下接种％肝癌模型，建立了准确、快速、灵敏的HPLC体内分析方法。 对DOX纳米泡静脉注射后在正常鼠与荷瘤鼠体内药代动力学与组织分布 分别进行了研究。DOX纳米泡在荷瘤鼠体内半衰期(tl尼)要比正常鼠明 米泡在正常鼠肝脏中分布最多(2．77％)，荷瘤鼠肿瘤部位分布最多 药动数据，证明DOX纳米泡有很好的肿瘤靶向性。 7．DOX纳米泡荷瘤鼠药效学建立了小鼠右侧腋窝皮下接种H：：肝癌模型， 对DOX纳米泡静脉注射后荷瘤小鼠药效学进行了研究，实验组与对照组 间瘤重有显著性差异(P0．01)，药效显著，超声组与未超声组间也有