甲型流感病毒对奥司他韦耐药性的的分析研究.pdfVIP

甲型流感病毒对奥司他韦耐药性的研究 中文摘要 中文摘要 新型甲型H1N1 流感病毒于2009 年从墨西哥引起暴发流行，并在短时间内迅 速蔓延至全球，给世界各国造成了极大的恐慌和危害，并引起人们的高度关注。 抗流感病毒药物的广泛使用会导致耐药性病毒株的出现，因此对抗流感病毒药物 的耐药性分子机理进行研究对研发新的抗流感病毒药物具有十分重要的指导作 用。本论文采用分子模拟方法系统地研究了三个神经氨酸酶 NA 的代表性突变体 （H274Y, N294S 和Y252H ）和奥司他韦 （oseltamivir ）相互作用机制。研究首先 采用同源模建的方法构建了目标蛋白，之后采用分子动力学模拟、MM/PBSA 自由 能计算和MM/GBSA 自由能分解方法在分子水平上研究奥司他韦与野生株 （WT ） 和三个突变株的相互作用机制。研究结果表明N294S 和H274Y 突变株对奥司他韦 有显著的耐药性，而Y252H 突变株对奥司他韦则没有耐药性。通过对单独能量项 的研究，我们发现极性相互作用的减少是奥司他韦产生耐药性的主要原因。此外， 自由能分解分析和结构分析表明N294S 或H274Y 突变会引起结合口袋大范围的构 象变化，从而削弱了奥司他韦同神经氨酸 NA 的相互作用。本研究通过对流感病 毒耐药性机制的研究为新型抗流感药物的设计提供了一定的理论依据。 关键字：H1N1(2009) ，同源模建，MM/PBSA ，MM/GBSA，耐药性 作 者：李琳 指导教师：侯廷军 I Abstract Theoretical Studies on the Susceptibility of Oseltamivir against Variants of 2009 A/H1N1 Influenza Neuraminidase Theoretical Studies on the Susceptibility of Oseltamivir against Variants of 2009 A/H1N1 Influenza Neuraminidase Abstract The outbreak and high speed global spread of the new strain of influenza A/H1N1 virus in 2009 have posed a serious threat to global health. It is more likely that drug-resistant influenza strains will arise after the extensive use of anti-influenza drugs. Consequently, the identification of the potential resistant sites for drugs in advance and the understanding of the corresponding molecular mechanisms that cause drug resistance are quite important to design new drug candidates with better potency to combat drug resistance. Here, we performed mol