ABC膜转运蛋白及其介导肿瘤多药耐药探究进展.docVIP

ABC膜转运蛋白及其介导肿瘤多药耐药探究进展【中图分类号】R73【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783(2010)07-0220-01 【摘要】 ABC转运蛋白介导的肿瘤细胞多药耐药是肿瘤耐药的研究热点,本文综述了近年来ABC转运蛋白在肿瘤多药耐药方面的研究进展, 包括ABC转运蛋白的结构和功能,ABC转运蛋白在肿瘤耐药中的研究情况以及ABC转运蛋白抑制剂的研究等。 【关键词】 ABC转运蛋白; 多药耐药; 肿瘤 肿瘤细胞的多药耐药性 (MDR) 是指在肿瘤化疗中肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时,对结构和作用机制不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性。ATP 结合盒(Adenosine Triphosphate - binding cassette, ABC)膜转运蛋白介导的肿瘤耐药是近年来肿瘤耐药领域的研究热点,本文就ABC转运蛋白及其介导的肿瘤多药耐药研究进展作一综述。 1 ABC转运蛋白的结构及功能 ABC转运蛋白是膜转运蛋白家族中的一类特殊蛋白,这些跨膜转运蛋白能够利用ATP水解释放能量而实现底物分子在胞膜内外的逆浓度梯度转运[1]。ABC转运蛋白广泛存在于人体各组织中,由于ABC转运蛋白强大的水解转运功能、转运底物分子的多样性,它们在正常机体中起着非常重要的作用:在中枢神经系统阻止毒素穿透血脑屏障;在胎盘使胎儿免受母体内毒素的损害;在肝脏,与体内多种代谢产物如核苷酸、甾酮、类固醇及血红素等的代谢密切相关。因此,ABC转运蛋白功能结构的异常往往会导致多种疾病的产生。 2 ABC转运蛋白与肿瘤 ABC转运蛋白的过表达往往出现在肿瘤多药耐药中。其中P-gp蛋白、MRP蛋白以及BCRP是目前研究最多的多药耐药蛋白。 2.1 P-gp糖蛋白 P-gp糖蛋白(MDR1)是最早发现的介导药物转运的蛋白,当化疗药物到达细胞后与P-gp 结合,导致P-gp形态发生变化,在药物尚未发生细胞毒作用时即被转至细胞外,使细胞内药物浓度降低,于是作用到药物靶位细胞核上的药物浓度相对降低而产生MDR [2],P-gp的这一耐药机制被认为是经典的耐药机制。 根据人体肿瘤P-gp糖蛋白表达情况,将肿瘤分为三类:①P-gp蛋白高度表达的肿瘤,多表现为原发耐药,化疗效果差。②P-gp糖蛋白中度表达的肿瘤,这类肿瘤对化疗较敏感,甚至可以达到完全缓解,但是大部分病人都有复发,复发后P-gp糖蛋白表达更高,对原先敏感的化疗药产生耐药。③P-gp糖蛋白低度表达的肿瘤,这类肿瘤对化疗药物敏感,但也可产生多药耐药。 2.2 MRP蛋白 MRP蛋白又称为多药耐药相关蛋白,在肿瘤多药耐药机制的形成中也起着非常重要的作用[3]。其作用机制是加快抗癌药物从靶细胞中排出,从而降低药物浓度。另外,MRP介导耐药与GSH解毒系统也有密切关系。 2.3 BCRP 乳腺癌耐药蛋白BCRP是近年来肿瘤耐药的研究热点,将BCRP基因导入非耐药的乳腺癌细胞株可重新产生耐药株的表型,对氨甲蝶呤、米托蒽醌、柔红霉素、多柔比星等耐药[4]。BCRP通过本身或与其他转运分子形成二聚体或多聚体而发挥作用 。BCRP在消化道肿瘤、子宫内膜癌、肺相关肿瘤和黑色素瘤等肿瘤组织中表达最强,表现出对米托蒽醌、柔红霉素等药物的耐受性,说明其与临床药物耐受的出现显著相关。 3 ABC转运蛋白抑制剂 ABC转运蛋白介导的肿瘤耐药是临床化疗失败的重要原因,因此,有效地抑制ABC转运蛋白能够逆转肿瘤多药耐药 。 第一代逆转剂以维拉帕米为代表,它们通过竞争性抑制来减少其与化疗药物的结合,从而提高化疗药物的细胞浓度,目前一般称为化疗增敏剂。但是如要达到有效的血清浓度需要使用大剂量,容易产生毒性效应,因而限制了其在临床中的应用。 第二代抑制剂比第一代逆转剂的逆转活性强(3倍-100倍),有效剂量低,不容易产生毒性反应。但是该类逆转剂会抑制抗癌药物的肝肠代谢,提高抗癌药物血药浓度,降低了组织药物动力学改变,从而导致抗癌药物的毒性增大。 第三代逆转剂为非竞争性抑制剂,能够直接与转运蛋白结合,使其丧失外排药物功能,从而抑制抗癌药物自胞内泵出细胞外,增加细胞内抗癌药物的积聚,逆转了肿瘤多药耐药。 4 小结 肿瘤的多药耐药机制是十分复杂的,随着研究的深入,将不断的发现有更多的ABC转运蛋白参与了肿瘤多药耐药机制的形成。因此,还需更多的临床研究,无论是回顾性的还是前瞻性的来分析ABC转运蛋白的表达与患者生存率、化疗疗效、转移复发率等多方面的关系,从而更好的为临床用药的个体化方案提供思路。 参考文献 [1] Dean, M., Hamon, Y., and Chimini, G. The hu