PAA复合纳米凝胶及其负载胰岛素的制备及性能的分析研究.pdfVIP

PAA复合纳米凝胶及其负载胰岛素的制备与性能研究 摘 要 胰岛素等蛋白类药物由于分子量大，生物膜透过性差，口服给药吸收困难， 且易受胃肠道pH、酶系统、菌群代谢分解及肝脏首过作用等影响导致生物利用 度差而影响疗效，且其生物半衰期通常很短，需频繁用药，患者依从性差。缓 控释技术被认为是一种提高这些药物药效行之有效的方法。本课题从丙烯酸 研究出发，设计合成了一种温度及pH双重敏感性纳米水凝胶．PAA／HPMC复合 凝胶，期望其较小的粒径及环境敏感性能让它成为蛋白类药物的优良传输系统。 温度下发生相转变而凝胶化，其LCST通常高于60℃。向HPMC水溶液中加入 表明相变温度的降低主要归功于HPMC和AA间强的氢键作用。HPMC的浓度、 中加入弱酸后，弱酸作为质子供体，与作为质子受体的HPMC形成一种复合物， 从而使HPMC链的疏水作用力增加，在较低的温度下就发生相转变。弱酸分子 对LCST影响程度的大小取决于该弱酸与HPMC基于氢键形成的复合物疏水性 大小，故弱酸分子自身的一些性质如弱酸一OH中O原子的电负性(决定弱酸与 P)、分子面积和分子体积等均对其有影 HPMC氢键大小)、脂水分配系数(109 响。 在HPMC水溶液中，以N，N’．亚甲基双丙烯酰胺(BIS)为交联剂、过硫 为模板引发AA聚合，全水相中成功的制备了一系列HPMC．PAA复合纳米水凝 胶。这种方法避免了反相微乳等法中有机溶剂的引入，所制备的纳凝胶绿色安 全、无需任何处理可直接应用临床载药。对纳凝胶制备过程进行研究发现：当 反应时间取4—5h，反应温度取该溶液中HPMC的LCST，交联剂引发剂用量为 米粒子。且制备的HPMC／PAA复合凝胶具有优良的温度及pH敏感性。 以胰岛素为模型药物，对制备的纳米凝胶进行了基本的体外性能研究。制 备的载药凝胶TEM下观测仍呈形貌规整的纳米粒，粒径分布在100．200nm间， 由于该纳米凝胶小的尺寸，其可以进入很多大粒子难以进入的人体器官组织并 能越过许多生物屏障到达病变部位。体外释药研究表明，药物释放呈现显著的 7．4 散、载体材料自身松弛及材料的溶蚀作用等因素共同影响。同时，药物在pH 偏中性环境中释放远远快于在pH1．2的胃液环境中，且药物的释放速率在载体 LCST附近有一个突变，可实现药物的控制释放。 关键词：羟丙甲基纤维素(HPMC)丙烯酸(AA)低临界溶解温度(LCST) 纳米凝胶温度敏感pH敏感胰岛素缓控释 and ofPAA—-HPMC PreparationProperties nanogels dnadandeinsulininSUlindaol e drug11rua nanoge’ls ABSTRACT Proteinhavethebad dueto molecular drugs bioavailabilityhigh weight，poor of difficultieswithoral permeabilitybiomembrane，absorption administration， and arevulnerabletothe of they impactgastrointestinal half-life catabolismand effect．The of hepaticfirst-pass biological proteindrugs are need me