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基于肠促胰岛素抗糖尿病药物发展概况摘 要 肠促胰岛素的发现为糖尿病治疗提供了一个新的途径，各大制药公司已相继推出了自己的药品，根据作用机制可分为二肽基肽酶-4抑制剂和胰高血糖素样肽-1类似物或受体激动剂。这些药物具有有效降低血糖、安全性和耐受性良好以及不增加体重等优点，是2型糖尿病治疗的新选择。 关键词 肠促胰岛素 胰高血糖素样肽-1受体激动剂 二肽基肽酶-4抑制剂 2型糖尿病 中图分类号：R977.15 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）07-0003-04 近年来，随着对糖尿病发病机制的不断研究与认识，肠促胰岛素（incretin）因可促进β细胞复制和再生、抑制其凋亡以及改善α细胞功能而成为研究热点。肠促胰岛素是一组胃肠激素，主要包括胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1， GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素肽（glucose-dependent insulinotropic peptide， GIP）[1]。因为GLP-1会被GLP-1降解酶二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4， DPP-4）迅速降解且2型糖尿病患者体内或多或少都存在GLP-1水平降低的现象，所以注射GLP-1受体激动剂和口服DPP-4抑制剂能够促进胰岛素分泌和维持血糖水平稳定[2]。本文简要介绍这两类基于肠促胰岛素的抗糖尿病药物的发展概况。 1 GLP-1受体激动剂 1.1 艾塞那肽（exenatide） 艾塞那肽是人工合成的含有39个氨基酸的exendin-4类似物，是美国批准的第一个GLP-1受体激动剂。exendin-4是自希拉毒蜥（Gila monster）的唾液中分离得到的，与人GLP-1在氨基酸序列上具有53%的同源性[3]。exendin-4不是DPP-4的底物，不会被迅速降解。艾塞那肽能够激活GLP-1受体、由此发挥类似人GLP-1的作用，但因其N端不能被DPP-4降解，故血浆半衰期更长。皮下给予艾塞那肽后约2 h达血药浓度峰值，半衰期为2.4 h，降血糖时间超过8 h，主要由肾小球滤过清除[4]。研究证实，艾塞那肽能改善2型糖尿病患者的第一时相胰岛素分泌[3]和抑制餐后胰高血糖素分泌，显著降低空腹和餐后血糖水平、显著延缓胃排空时间[5]。与安慰剂相比，每日2次皮下注射艾塞那肽5或10 μg可降低糖化血红蛋白A1C（glycosylated hemoglobin A1C， HbA1C）值1.0个百分点且长期治疗有效（3年后降低HbA1C值仍为1.0个百分点）[6]，同时明显减轻患者的体重（最多减轻3.1 kg）[7]并能使患者发生心血管事件的风险较不使用艾塞那肽治疗者降低16%[8]。欧盟最近还批准了艾塞那肽的一种新剂型，即艾塞那肽每周1次用长效剂型。 艾塞那肽的常见不良反应为恶心和呕吐，通常发生在治疗早期。根据患者个体差异调整艾塞那肽的剂量、注射时间以及选择非工作日开始首次注射有助于减少此药的恶心、呕吐发生率；采用逐渐加大用药剂量的方法能改善患者的耐受性[9]。 1.2 利拉鲁肽（liraglutide） 利拉鲁肽是另一个已被批准用于临床的GLP-1受体激动剂，其结构与人GLP-1具有97%的同源性，故也被称为人GLP-1类似物。利拉鲁肽可与血清白蛋白结合、然后缓慢释放到循环中，能抵抗DPP-4的分解、延迟吸收和减少肾脏清除，半衰期长达12 h[10-11]。因此，利拉鲁肽仅需每天注射1次。无论是单用还是联用其他抗糖尿病药物，利拉鲁肽均能有效降低HbA1C值（1.0个百分点左右）和减轻患者体重[12-14]，并显著改善2型糖尿病患者的餐后血糖水平、抑制餐后胰高血糖素分泌以及显著改善胰岛素原/总胰岛素比值和胰岛β细胞分泌功能指数（homeostasis model assemsment of islet beta-cell function， HOMA-β）[15]。 利拉鲁肽的常见不良反应是恶心，但发生率较艾塞那肽低并会随用药时间延长而降低。 1.3 他司鲁肽（taspoglutide） 他司鲁肽是长效人GLP-1类似物，与人GLP-1具有93%的同源性。他司鲁肽因结构中第8和第35位氨基酸被替换为氨基异丁酸、同时还含有一种能保证其缓释性能的成分[16]，故仅需每周注射1次。他司鲁肽现尚处于临床试验阶段，但已完成的II期和III临床试验显示，每周注射10或20 mg、或每2周注射20 mg他司鲁肽均能有效降低HbA1C值和体重，尤以降低空腹血糖水平的作用最为显著[17-18]。他司鲁肽的不良反应主要是恶心、呕吐以及注射部位的过敏反应[18]。 1.4 lixisenatide l