注射用三氧化二砷治疗中国肿瘤患者中药代动力学及临床耐受性的Ⅰ期临床研究及单药治疗复发难治性淋巴瘤的Ⅱ期临床研究.pdf

注榭耻靴1嘶舒纠乖耕嘧巷荐}韵药f尉燃I悔桶授射扪I期I缸栖睨及鲢纫自筋彩硼拍恍脚lII期晦}甭}f究 注射用三氧化二砷(AS203)治疗中国恶性肿瘤患者的药代动力学和 临床耐受性I期临床研究及AS：0，单药治疗复发难治性淋巴瘤的Ⅱ 期临床研究 专 业：肿瘤学 博士研究生：王潇潇 导 师：黄慧强教授 中文摘要 恶性淋巴瘤足原发于淋巴结及其他器官中的淋巴组织恶性肿瘤，是造血系 统常见恶性疾病之一，分为霍奇金及非霍奇金淋巴瘤两大类。大部分淋巴瘤在 给予有效的治疗手段后可以得到最大程度的缓解，近年众多新药及靶向治疗的 出现使淋巴瘤治愈率有所提高，但仍有3040％的患者会复发。复发难治性淋巴 瘤对化疗药物出现耐药且疗效降低，复发难治性淋巴瘤在经历多次复发后，使 用挽救治疗可有一定的疗效，有效率多为30％．60％，但只有10％的患者获得 长期生存，临床治疗仍需新的药物及新的方案来改善复发难治淋巴瘤的治疗效 果。由于老药三氧化二砷在急性早幼粒白血病(APL)的突出疗效，引起国内 外学者的广泛关注。随着对As203的重新认识，不少学者逐渐将目光投向A5203 治疗复发难治性淋巴瘤方面的研究，并且取得了一定成绩。体外研究显示As203 单药或联合其他药物均可以抑制多种恶性淋巴瘤细胞株的增殖并诱导肿瘤细胞 凋亡。其抗瘤机制为抑制细胞增殖，诱导凋亡和促进细胞分化。临床研究显示 1．4％-50％之问，不良反应 单药As203治疗复发难治性恶性淋巴瘤有效率约在2 较轻。但这些研究基本上是小范围个案报道，无相关随机对照研究报道。 在体外试验方面，陈德福等¨1发现1-211M的AS203可明显降低恶性淋巴瘤 细胞株Daudi和Raji细胞株的活力，其数量与药物作用时间呈正相关。朱新华 。 I 渤拥：遛化习翰钭硼憾僻Ⅲ恻{渤艄钠M端黜的I期隘湘耽及单蓍鼢荡翰燃糖豹l嗍豳阚睨 可诱导慢性B淋巴细胞白血病细胞凋亡，下调bcl．2基因在mRNA和蛋白水平上 的表达。Laurence 瘤细胞系HUT-78，SeAx和Myla细胞株，实验证明所有浓度均可有效诱导细胞 凋亡。聂林等I’J报道0．5．2}LMAs203抑制B淋巴瘤细胞株Raji细胞生长，出现细 胞凋亡的形态学改变，bcl．2蛋白的表达明显降低，呈现剂量时间依赖效应。但 同样浓度As203对T淋巴瘤细胞株Jurkat细胞无明显作用。他同时发现相同浓 度As203可抑制原代B、T细胞性恶性淋巴瘤细胞活力，随着药物浓度的增大及 作用时间的延长。AS203在治疗浓度可诱导Raji细胞凋亡，但不能诱导Jurkat 细胞凋亡。Li 细胞株的诱导凋亡和生长抑制能力。AS203治疗3天后使Raji细胞活力降低 35％，同时Jurkat细胞活力较前增加92％，表现出对Raji细胞有更强的抑制， 另外，Raji细胞的活力随着AS203的治疗时间增加而逐渐减少，呈时间浓度依 和9％。 AS203对实体瘤裸鼠移植瘤的抑瘤的报道较多，对淋巴瘤的报道则相对少， r11 2059细胞株)注射到裸鼠的右侧翼。在裸鼠局部注射 MF(CTCL)细胞(Myla 通过下调刺激抗凋亡基因表达的因子转录，诱导CTCL细胞凋亡。说明AS203 体内延缓肿瘤生长呈剂量依赖效应。MichelLDI等的研究资料显示，I．2的静脉 浓度足够杀死恶性SS血液中T细胞肿瘤，但却对皮肤肿瘤无效，提示皮肤的 AS203浓度低。 在临床上虽早由国内学者采用As203治疗32例原发或复发APL患者获得 良好疗效，完全缓解(CR)率达66％，5年和lO年无病生存率分别为50％和 28％。[][xtJ 54．7—85％。HermineO等【15J采用亚砷酸联合IFN治疗复发／耐药的成人T细胞白 血病／淋巴瘤(ATL)的II期临床试验中治