XG-07长效缓释微球的分析研究.pdf

中文摘要 XG-07长效缓释微球的研究 摘 要 目的：随着人类社会经济的发展及人们生活水平的提 高，精神和心理健康问题显得越来越严重。XG．07为新一代 非典型抗精神病药物X的结构修饰物，对精神病的阴性症状 和阳性症状均有效，副反应轻微，用药剂量小，安全性好。 从给药剂型来看，目前抗精神病类药物多采用普通的片剂， 口服溶液等，这些剂型通常必须每天按时服药，对于精神病 患者这一特殊群体而言，有规律的服药是比较困难的，因此 患者的依从性差。为了保证临床用药的安全，便捷，本文将 XG．07与新型的微球给药系统相结合，开发XG．07缓释微球 给药系统。 方法：本微球的制备工艺采用了乳剂．溶剂挥发法。首先 建立微球质量评价指标．含量，体外释放的测定方法，并进行 验证。其次制备了两种不同处方的PLGA微球并以此进行大 鼠体内初步药动学研究，得出各处方微球在大鼠的体内累计 吸收百分率F0【，并以Fa与不同加速释放条件下体外累计释 放百分率Fr进行点对点相关，以体内外相关系数r、斜率及 截距为评价指标综合分析后对体外加速释放条件进行筛选。 在单因素考察的基础上，确定制备微球的主要影响因素，考 察微球制备的基础处方和工艺；以突释、累计释放量、包封 率、载药量、粒径等为评价指标，进行正交试验优化处方； 应用优选的处方及工艺制备六批微球以进行重现性试验及 放大试验，分别考察工艺处方的重现性、稳定性及工业化大 中文摘要 结果：经方法学考察结果可知，XG．07在 1 成良好的线性关系，本方法的重复性，即中间精密度测定的 102．00％之间，说明本方法的稳定、重复性好，回收率高， 故紫外光谱法测定微球中XG．07含量的方法稳定、准确、可 靠；微球的体外释放度测定采用}Ⅱ，LC法，且在 其对应浓度成良好的线性关系，重复性即中间精密度的RSD 均小于1．00％，高、中、低三个浓度的回收率均98．00％～ 102．00％之间，说明本方法稳定、准确、可靠。在加速试验 条件下，将药物放置48h，其48h内药物无降解浓度变化小 于1％。可知微球含量及释放度测定方法专属性良好，线性， 精密度，回收率均符合药典要求。经计算，最后确定给予大 择，最后确定CMC．Na型号为12M8P，浓度为9 mg／mL， 其余组份根据等渗性和常用浓度进行调整。建立的血药浓度 的测定方法，经实验证明，方法专属性高，精密度和准确度， 回收率均符合要求。对两个不同处方的微球产品进行大鼠体 内药代动力学的初步研究，由不同时刻的血药浓度，计算出 不同时刻AUC0．t并进一步求算出微球在体内的累积吸收百 分数。最后筛选得到的体外加速释放条件是释放介质组成： 释放条件下，体外释放和体内吸收呈良好相关性，相关方程 中文摘要 释放条件下，体外释放和体内吸收呈良好相关性，相关方程 在所选加速释放条件的体外释放行为和体内吸收行为的相 13x． 关性，对所选条件进行评价。相关方程为Y=1．13 分析可以看出，可用所选的体外加速释放条件对微球的处方 及工艺研究进行控制。 选择PLGA浓度、理论载药量和甲醇含量(v／V％)为主 要考察因素，确定了其较优组合。由较优组合处方制备的微 球呈白色粉末状，流动性良好。显微镜下观察，微球外观圆 整，平均粒径70—80rtm，粒径分布均匀，载药量达30％左右， 包封率在90％左右，突释小于10％，释放完全且可持续40． 天左右；重现性试验表明该处方工艺重现性和稳定性好，大 量制备的微球性能良好；影响因素试验表明，高温、光照条 件下微球不稳定，应低温、避光保存，微球在2个月加速实 验条件下较稳定，各项评价指标均无显著性差异。 结论：本研究制备的微球性能良好，工艺稳定，重现性 好，体内初步研究表明体内释放平稳且持续时间长，其体内 外相关性良好，有望进一步开发为新药。 关键词：抗精神病药物；乳酸一羟基乙酸共聚物；微球； 乳化一溶剂挥发法