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工艺验证 技 术 部 2012年5月 第一部分 验证与确认的关系 第二部分 验证的步骤 第三部分 验证的文件管理 第四部分 工艺验证 企业在验证工作中可能存在的问题 ? 对各种验证之间、确认与验证之间关系不明确 ? 对2010版GMP的有关验证和确认的要求不明确 ? 缺乏资源，特别是缺乏足够经验和知识的人员 ? 缺乏完善的验证文件体系，低水平的文件设计 ? 验证和确认工作不真实的问题 第一部分 验证与确认的关系 验证或确认基本定义 验证的定义： ? 证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。 确认的定义： ? 证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。 验证与确认的关系 ? 验证和确认本质上是相同的概念 ? 确认通常用于（硬件）厂房、设施、设备和检验仪器 ? 验证则用于（软件）生产工艺、操作规程、检验方法或系统。 ? 通常情况下，确认是验证的前提，验证是确认的延伸。 验证或确认的作用 ? 保证产品安全有效，不使用户承担健康的风险 ? 符合法律法规的要求 ? 降低质量成本 ? 确保工艺的可靠性、重现性、可控性 风险评估与“确认或验证”的关系 ? “确认或验证”的范围：就是通过风险评估，确定确认或验证的项目。 ? “确认或验证”的程度：即风险程度不同的项目，所需的关注程度不同，从而采取的确认或验证的深度、广度及手段也不同。 第二部分 验证的步骤 验证步骤 ?验证主计划：企业应制订验证主计划，主计划应包括：设备设施、生产工艺、清洁程序、分析方法、中间控制测试程序以及计算机系统的验证等 ? 验证队伍：专（兼）职人员。 ? 验证计划：按验证主计划制订工艺验证方案。 ? 验证实施：打印输出原始数据；显示计算过程；记录所有偏差。 ? 最终验证报告：20分钟规则。 ? 文件存档： ? 再验证及验证维护：验证后应建立日常监控计划。 验证方案 重现性（要验证三批）和规模 进行“最差情况”下的挑战性研究 验证方案应尽可能的简捷、具体 提供的检测报告——应包括所有信息 尽可能的确定关键变量和变化范围 具体的取样方法 可靠的检测方法 明确操作人员并进行培训 （尤其是增加的特定项目） 验证方案可以采取多种形式： ——按实际情况设计验证方案 第三部分 验证文件的管理 验证文件管理 ? 验证方案应当明确规定所要进行的验证类型（回顾性验证、预验证、同步验证）和验证批的批数。 ? 验证过程中出现的偏差，应在验证报告中进行充分的解释。应阐述结论和整改措施。对于影响产品质量或者导致产品质量不合格的重大偏差应该在验证报告中进行充分地解释。 验证文件管理 ? 验证文件包括：程序、计划、方案、操作指导、运行记录、结论等所有与验证活动有关的书面和电子化的、可作为证据的文档。 ? 验证方案的审核应当包括质量部门和其他指定的部门，并且要有支持验证的授权。 ? 应在验证方案中规定验证参数可接受的标准, 以衡量验证是否成功或失败。 验证文件管理 ? 验证完成后应当形成一份对应于验证方案的验证报告，概括得到的结果，说明发现的任何偏差，并做出必要的结论，包括为整改而必须做的变更。 ? 验证方案、验证报告以及验证过程中的各种记录，原件由QA 部整理存档。验证方案及验证报告可复印发给验证小组成员，其发放、收回、使用、存档、修订及销毁。 第四部分 工 艺 验 证 工艺验证 ? 工艺验证的定义： 收集并评估从工艺设计阶段一直到商业化生产的数据，用这些数据确立科学证据，证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。 ? 工艺验证的目标： 证明一批产品内部和批与批之间的质量的均一性、重复性、稳定性、可控性。 FDA指南将工艺验证分为以下三个阶段 ? 第一阶段-- 工艺设计：根据工艺开发及放大活动所获得的知识，确定商业生产工艺。 ? 第二阶段-- 工艺确认：确认商业化生产工艺重现性能力的阶段（现国内理解的验证）。 ? 第三阶段-- (持续工艺核查)，持续保证常规生产工艺处于受控状态(核对，确定，证实)，因此，第三阶段可理解为生产工艺的日常监控及改进。 工艺验证的生命周期 ?工艺验证生命周期的概念：将产品与工艺开发、商业生产工艺确认、日常商业生产中处于受控状态连接在一起。 ?工艺验证必须体现3大理念 ? 现代药品研发的理念； ? 质量风