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10号染色体长臂在肿瘤中杂合缺失探究进展 　 【关键词】 染色体 等位基因 杂合子 肿瘤抑制基因 　　0 引言 　　染色体上特定位点遗传物质的丢失是肿瘤发生的通常特征，并且表明此区域有肿瘤抑制基因（Tumor Suppressor Genes，TSG）的存在。如果某候选基因在已知类型的肿瘤中始终大量丢失或突变，则该基因可能是真正与该疾病有关的基因。等位基因的杂合缺失（Loss of Heterozygosity，LOH）分析技术是研究肿瘤抑制基因的常用工具[1]，通过等位基因的LOH寻找肿瘤抑制基因是目前肿瘤基础研究的一个重要内容。近年来，在多种肿瘤中发现10号染色体长臂（10q）存在等位基因的杂合缺失，下面综述研究的进展情况。 　　1 10q LOH与神经系统肿瘤 　　在神经系统肿瘤中，10q LOH研究较多，该分子事件与肿瘤的发生、进展以及预后有关。DMBT1(deleted in malignant brain tumors 1)基因是神经系统肿瘤中发现的相关肿瘤抑制基因。 　　1.1 10q LOH与神经肿瘤的发生 Leuraud等[2]把54例切除的神经胶质瘤种植到裸鼠皮下，有23例在裸鼠中生长。在间变最重的肿瘤中，通过对短期生存病例的原发肿瘤和成功移植后的肿瘤进行了病理和分子学研究，显示10q LOH及表皮生长因子（EGFR）的扩增明显促进了肿瘤的发生。 　　1.2 10q LOH 与神经肿瘤的进展 与分级相似的典型浸润星形细胞癌相比较，颗粒细胞星形细胞癌10q LOH发生率要高。Castellano等[3]分析了11例颗粒细胞星形细胞癌，几乎所有肿瘤发生10q LOH（包括低分级病灶），研究认为10q LOH与肿瘤的浸润生长潜力以及快速临床进展显著相关。原发性和继发性胶质母细胞瘤的遗传发生通路不同，前者出现整条10号染色体的缺失率达88％，继发性胶质母细胞瘤只显示部分或完全的10q缺失，不存在10p（短臂）的缺失。多形胶质母细胞瘤是上述两种胶质母细胞瘤遗传通路的终结点，10q LOH在其进展中起主要作用[4]。 　　1.3 10q LOH与神经肿瘤病人预后 Leuraud等[5]研究了神经膜瘤中等位基因的缺失和端粒酶活性，发现10q LOH与世界卫生组织(WHO)的组织分级显著相关（P=0.002）。10q LOH与无进展生存(Progression Free Survival，PFS)时间缩短显著相关（Plt;0.01）, 作者认为10q LOH可作为神经膜瘤病人预后的分子指标。少突胶质细胞瘤中，Thiessen等[6]发现化疗有效的病人中，无一例10q LOH的发生,发生杂合缺失病人的无进展生存是31个月，而10号染色体完整病人的无进展生存是118个月。Sanson等[7]也有类似的研究结果：10q LOH与组织间变、肿瘤短时间内进展以及恶劣预后有显著关系。以上研究均说明10q LOH是神经肿瘤中有价值的预后标记物。 　　2 10q LOH与普通外科肿瘤 　　2.1 10q LOH与乳癌 40个乳癌复发病例(平均为首次手术后3.6年), 包括10q在内的染色体臂用微卫星做了LOH分析, 研究发现所有存在于原发肿瘤的10q LOH依然存在于相应的复发组织中, 说明不是同一乳腺的二次恶变；但在复发组, 每个病例的LOH平均值显著高于原发组。另外, 研究发现乳癌细胞系中的LOH（64%）高于乳腺癌标本中的LOH（48%），可能与被检测组织的相对纯度有关[8]。 　　2.2 10q LOH与肝癌 De Miglio等[9]研究了鼠10号染色体上肝癌发生阻滞1基因(Hcr1)位点的LOH, 10q的详细杂合缺失作图定位该基因在D10Rat51D10Rat121之间大约3.2cM的距离。大多数的等位基因杂合缺失发生在低、中分化癌, 少数发生在高分化癌中。研究表明10q上肿瘤抑制基因的改变对肝细胞肝癌（HCC）的进展至关重要, 结合人类HCC染色体的变异, 说明人、鼠之间肝细胞肝癌的分子发生有共性。Fujiwara等[10]发现32%的肝癌中至少一个位点发生LOH, 确认了在10q2426远端的两个共同杂合缺失区：一个在D10S597  D10S206大约20cM的区间, 另一个在D10S216  D10S590之间24cM的区间，此区域存在的候选肿瘤抑制基因对肝细胞肝癌的发生、发展有关。 　　2.3 10q LOH与散发性结直肠癌 结直肠癌在西方社会占肿瘤死亡的第二位，它多阶段发生模型所涉及的主要肿瘤抑制基因是APC（5q21）， p53（17p13）和DCC（18q21）基因，都存在高频LOH。多条染色体臂的缺失与结直肠癌的发生进展以及预后有关[11]，但是10q LOH与散发性结直肠癌的关系研究较少。