5-氨基-8-甲氧基喹诺酮类化合物合成及体内外抗菌作用.docVIP

5-氨基-8-甲氧基喹诺酮类化合物合成及体内外抗菌作用 　 作者：刘九雨 吕妍 王玉成 郭慧元 【摘要】 通过5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸与不同的环胺进行缩合反应，合成了5个未见文献报道的5-氨基-8-甲氧基喹诺酮类化合物。它们的结构均经核磁共振氢谱和高分辨质谱所确证。用环丙沙星及加替沙星作对照，测定了它们的体外抗菌活性，结果表明它们具有广谱活性，其中化合物5、7和9活性十分明显地优于对照药；化合物5和9进一步评价了其体内活性，结果表明化合物5和9分别比对照药加替沙星和莫西沙星具有更优秀的体内活性，值得深入研究。 【关键词】 喹诺酮； 合成； 抗菌作用 ABSTRACT Five compounds of 7-substitued-1-cyclopropyl-5-amino-6-fluoro-8-methoxyquinoline-3-carboxylic acids have been prepared and evaluated for the antibacterial activities in vitro and in vivo. From results, compounds 5 and 9 have more higher activity than gatifloxacin and moxifloxacin. On the basis of these results, compounds 5 and 9 were selected as candidates for further evaluation. KEY WORDS Quinolone; Synthesis; Antibacterial activity 自1962年萘啶酸(nalidixic acid)面市以来，喹诺酮类药物经历了四十余年的发展，已经成为一大类广泛应用于临床的广谱、高效、低毒性的抗感染化疗药物，至今仍是抗感染药物研究的热点领域之一，并不断取得进展［1，2］。 1 目标物的设计、合成 1995年，Sanchez等［3］评价了一系列8-烷氧基和5-氨基-8-烷氧基喹诺酮的构效关系，5-氨基-8-烷氧基喹诺酮抗革兰阴性菌的活性与5-氢-8-烷氧基喹诺酮相当或略差，抗革兰阳性菌的活性明显优于后者。5-氨基-8-甲氧基喹诺酮类似物中，7-位侧链仅为有限的几种取代哌嗪、取代氨基吡咯烷或取代氨基哌啶。为了获得更多的构效关系信息，同时也为进一步深入评价提供候补化合物，我们参照文献［3］以1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯为起始原料依次经过硝化，还原，水解三步反应制得5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，然后分别与2-甲基哌嗪、N-甲基哌嗪、7-氨甲基-5-氮杂螺［2，4］庚烷、以及(1R，6R)或(1S，6S)-2，8-二氮杂双环［4，3，0］壬烷进行缩合反应，得到了相应的5个未见文献报道的目标化合物(合成路线见图1)，其结构均经EI-HRMS和1H-NMR确证，相关理化性质见表1。 2 实验部分 X6精密熔点测定仪，温度计未校正；Mercury-300型核磁共振仪，内标TMS；VG-ZAB-2fz型质谱仪。1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯由浙江医药股份有限公司新昌制药厂提供，7-氨甲基-5-氮杂螺［2，4］庚烷和(1R，6R)或(1S，6S)-2，8-二氮杂双环［4，3，0］壬烷分别按文献［4，5］制备。 表1 目标物的理化常数及波谱数据 2.1 1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-5-硝基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(2) 化合物1(10.0g，30.9mmol)溶于浓硫酸(85.0ml)中，冰浴冷却下分批加入硝酸钾(4.7g，46.4mmol)，同温反应3h。反应毕转至快速搅拌的冰水(500ml)中，继续搅拌0.5h，过滤，滤饼干燥后以甲醇重结晶得白色固体2(9.5g，83.3%)，mpgt;290℃(文献［3］收率70%，mp gt;290℃)。 2.2 5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(3) 还原铁粉(2.4g，42.8mmol)，水(4.5ml)以及乙酸(0.3ml)的混合物回流下反应15min，滴加化合物2(4.0g，10.8mmol)的氯仿(100ml)溶液，继续回流反应6h，然后趁热过滤，滤液放冷后用6mol/L盐酸洗2次。干燥，过滤，滤液蒸除溶剂后的残余物以乙醇和氯仿混合溶剂(1∶1，V/V)重结晶后得黄色固体3(3.2g，87.2%)，mp