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HLA-DRB1基因及宫颈癌相关性探究进展 　【摘要】 宫颈癌(cervical cancer，CC)是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤之一，人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)是人类主要组织相容性抗原系统。近年的研究发现，HLA基因与宫颈癌的发生相关联。本文对HLA-DRB1位点的基因与宫颈癌的相关研究做一综述。 【关键词】 宫颈癌 HLA-DRB1 HPV CIN 宫颈癌(cervical cancer，CC)是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤之一，在世界范围内，其发病率和病死率居妇女恶性肿瘤的第2位，在我国居妇女恶性肿瘤的首位。近年的研究发现，病毒感染、宿主的基因背景和环境因素等可能单独或共同影响宫颈癌的发生和发展。其中大量研究表明HLA-DRB1位点的基因与宫颈癌有一定的相关性。本文对近年来的相关研究作一综述。 1 HLA-DRB1分子的结构和功能 HLA即人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)，也称为人类主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)，其基因定位于6号染色体短臂(6P21.3)，全长3500～4000kb，占人类整个基因组的1/3000，是最复杂的人类遗传多态性系统。HLA复合体包括224个基因位点，至少分为HLAⅠ、Ⅱ、Ⅲ3类基因。Ⅰ类基因包括经典的HLA-A、B、C基因和非经典的HLA-E、F、G等基因。Ⅱ类基因主要包括HLA-DR、DQ、DP三个亚区，此外还有DMA、DMB、LMP2、LMP7、TAP1、TAP2等基因位点。Ⅲ类基因包括编码补体蛋白C2、因子B、C4A和C4B等的基因。 HLA-Ⅱ类基因中的每个亚区含两类基因A和B，分别编码α链和β链。HLA-Ⅱ抗原分子就是由二者结合而成的α β异二聚体，主要表达于抗原递呈细胞(antigen presenting cell，APC)，如B细胞和巨噬细胞表达。Ⅱ类分子的主要作用是与APC处理后的外源性抗原的多肽片段结合，形成稳定的MHC-抗原肽复合物并表面在APC细胞表面，被CD4+T细胞的TCRCD3识别，启动免疫应答。 HLA-DR区的A基因固定不变，B基因区共有9个基因位点，即DRB1-9、DRB1、3、4、5是功能性基因，DRB2和DRB6-9是假基因。其中HLA-DRB1基因是最具多态性的基因，其多态性主要表现在第2外显子处。截止2003年10月，DRB1位点369个等位基因的序列已经查清［1］。 2 HLA-DRB1基因与宫颈癌的相关性 研究表明，人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染是宫颈癌的主要致病因素之一，99%的宫颈癌组织中可查到HPV DNA［2］。然而并不是所有的HPV感染都发展成宫颈癌，大多数感染可自然消退。HLA分子对抗原的加工和递呈，可能在清除病毒感染的过程中起着重要的作用。但是，由于HLA基因具有多态性，同样受到HPV感染的人其预后不同。近年来对HLA-DR基因的多态性与宫颈癌关系的问题研究较多，但目前还未完全达成共识。 2.1 单个的等位基因(allele) 自从Wank R等［3］在1991年首次报道了德国妇女DQ3抗原与宫颈鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)相关联以来(relative risk［RR］＝7.1)，各国学者做了大量的研究来寻找与宫颈癌相关的等位基因。其中报道最多的是DRB1*15和DRB1*13。 2.1.1 DRB1*15 很多实验证明，HLA-DRB1*15增加宫颈癌发生的危险性，是宫颈癌发生的易感基因。Sanjeevi CB等［4］对瑞典北部妇女宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)与HLA关系的研究显示：DRB1*15增加CIN发生的危险性，尤其在血清HPV16抗体阳性的患者中。Beskow AH等［5］也对原位癌患者的HLA-DRB1和HPV16的相关性进行了研究，发现DRB1*1501与HPV16 DNA阳性的原位癌的发生呈正相关。研究还发现，携带DRB1*1501的妇女易长期感染HPV，提示该等位基因对宫颈HPV的清除不起作用，这可能是导致癌症发生的原因之一。Ghaderi M等［6］的研究显示：携带DRB1*15基因的妇女中，患CC的相对危险度(RR)是3.73，说明DRB1*15是CC的危险因素。Krul EJ等［7］对荷兰172例CC和116例CIN患者进行HLA血清学分型，发现具有DR15抗原的人易患CC和CIN。 　 Gostout BS等［8］为了研究年龄因素是否影响CC的易感