nt信号通路及乳腺癌.docVIP

nt信号通路及乳腺癌 　【摘要】 　　Wnt信号通路在某些肿瘤的发生中具有重要的作用，全文主要论述Wnt信号通路与乳腺癌之间的关系及目前针对Wnt信号通路所开展的乳腺癌相关研究。 【关键词】 Wnt 信号通路　乳腺肿瘤 　　乳腺癌是严重影响妇女身心健康的疾病，发病机制复杂，但真正病因尚不明确。目前，对乳腺癌发生和发展的公认结论为：①在乳腺上皮细胞发生癌变的过程中可能有不同的基因参与；②癌基因在乳腺癌形成后仍起作用。由Wnts基因所调控的Wnt信号通路，通过Wnt蛋白与其位于细胞表面的受体结合来完成对细胞间生长、发育信号的转导。近年来的研究发现，Wnt信号通路与乳腺癌有着密切的关系。 1 Wnt信号通路 1．1 Wnt信号通路的组成 Wnt通路所涉及的成员包括：Wnt蛋白、Frizzled(Fz)、E-cadherin、β-catenin、GSK-3β、Dsh(Dishevledr)、APC、Axin、Tcf/Lef、Ub(Ubiquitin)，在这些成员中，Wnt蛋白与Fz的结合对整个通路起开关作用；β-catenin则是该通路的一个关键成分，它既可以与E-cadherin结合，也可以与 Tcf/Lef 结合，还可与GSK-3β、APC、Axin三者的复合物结合，通过与不同成分的结合，β-catenin在胞浆和细胞核中的水平发生变化，从而影响某些基因的表达。 E-cadherin：一种突出于细胞膜的蛋白质，能使细胞彼此粘附在一起。 Frizzled：Wnt蛋白的细胞表面受体,其氨基末端延伸区富含酪氨酸，位于细胞外，可作为配体结合区。 β-catenin：1989年由Masayuki等命名，相对分子量88 000，含12个重复序列，每一个重复序列含有3个螺旋，12个重复序列即构成一个超螺旋[1]。β-catenin C末端参与信号转导，N末端参与细胞粘附。 GSK-3β：可以使β-catenin发生磷酸化，这对于β-catenin的降解是很重要的，也可磷酸化APC，提高其与β-catenin结合的能力。 Dsh：位于细胞浆内，是Wnt信号通路的必需信号分子。该家族成员具有三个高度保守区域：N末端的DIX域、PDZ域、DEP域，其中PDZ域是β-catenin稳定性所必需的。Fz激活Dsh后使其DIX域与GSK-3β结合，抑制GSK-3β的活性[2]。 APC：肿瘤抑制蛋白，对Wnt通路起负向调节作用。 Axin：可以与APC、GSK-3β形成聚合物，促进β-catenin的降解。 Tcf/Lef：通过酵母双杂交系统发现，β-catenin进入细胞核依赖于有完整N末端的Tcf/Lef的存在[2]。 Ub（Ubiquitin）：与Ub结合后的β-catenin才能被最终降解。 1．2 Wnt通路的工作机制 目前公认的简单机制如下：在正常成熟细胞中，Wnt通路处于关闭状态，胞浆中的β-catenin大部分与突出于细胞膜的E-cadherin结合，剩余的与GSK-3β、APC、Axin形成蛋白多聚体，多聚体中的β-catenin发生磷酸化，再以共价键与一个小蛋白质Ub结合，进而被降解；当Wnt通路处于激活状态时，Wnt蛋白与细胞表面受体Fz结合，在Dsh的参与下，GSK-3β失活，β-catenin不被降解，而是逐渐积聚进入细胞核，与转录因子相互作用，启动转录过程，调控相应的基因表达。 2 Wnt信号通路与乳腺癌 2．1 Wnt信号通路异常 Wnt信号通路异常大致分三种情况：一是组成Wnt信号途径的蛋白、转录因子或基因被破坏或变异，导致该途径关闭或局部途径异常活跃；二是过多的Wnt信号使整个途径都异常活跃，致使细胞进行不必要的增殖；三是在没有Wnt信号时，细胞内其它的异常活动也会通过Wnt途径来刺激或诱发细胞乃至机体发生不正常的反应。 APC可抑制β-catenin在核内的累积，突变的APC基因不能刺激β-catenin的降解,不能阻止靶基因的表达，在结直肠癌、胃癌、食管癌中也可频繁检测到APC突变或缺失[1]。 c-myc基因是一个被Wnt信号开启的致癌基因。c-myc基因的表达与细胞周期密切相关，APC指导Wnt通路来保持c-myc的表达处于控制之中。正常细胞增殖时，c-myc表达一过性激活，并在蛋白合成开始前受到抑制，它可以刺激胚胎发育所必需的细胞生长。与些同时，因为c-myc表达量的变化将会导致细胞性质的变化，所以如果APC丢失或失活，c-myc就会一直处于激活状态，出现结构、表达水平的变化，最终导致肿瘤的发生。 Brabletz等研究发现：结肠癌标本中出现β-catenin表达异常的细胞多集中在实体瘤边缘浸润性较强的部分，而肿瘤中的癌细胞则多数不出现核内β-catenin积累，提示Wn