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吡硫醇聚乙二醇前药合成及表征 　 作者：张围宇，王红，蔡波涛，胡春 【摘要】 目的 合成吡硫醇聚乙二醇前体药物，对目标化合物进行初步体外释放及刺激性试验研究。方法 以单甲氧基聚乙二醇4000为原料，与丁二酸酐反应后再与N羟基丁二酰亚胺缩合得到活泼酯，最后与吡硫醇反应得到目标化合物；用薄层色谱、紫外、红外、核磁共振氢谱对其结构进行表征。结果与结论 合成产物的结构表征结果表明单甲氧基聚乙二醇4000成功地连接到了吡硫醇上；初步的体外降解及刺激性试验表明该前药具有一定缓释作用，且能显著减小对注射部位及血管的刺激作用。 【关键词】 吡硫醇;单甲氧基聚乙二醇;前药;结构表征 　　Abstract:Objective To synthesize and characterize pyritinolPEG prodrug, and assess its in vitro release and irritation. Methods mPEG4K was first reacted with succinic anhydride, and then treated with Nhydroxyl succinic anhydride, finally, reacted with pyritinol to give the target pyritinolPEG which is the prodrug of pyritinol. Results The chemical structure of pyritinolPEG was characterized by TLC，UV, FTIR and 1HNMR. Conclusion The structural characterization of the target compound showed that mPEG4K was bonded to pyritinol. This prodrug has slowrelease profile during in vitro release test, and significantly low vascular irritation. 　　Key words:pyritinol; methoxy polyethyleneglycol; prodrug; synthesis 　　高分子量的聚乙二醇及其单甲氧基聚乙二醇等由于其良好的水溶性、生物相容性和无免疫原性，以及无毒等优点，在前体药物的制备中有越来越多的应用［1-2］。吡硫醇临床上主要用于脑震荡综合症、脑外伤后遗症、脑炎及脑炎后遗症等的头胀痛、头晕、失眠、记忆力减退、注意力不集中、情绪变化等症状的改善，亦用于脑动脉硬化、老年痴呆等。临床主要用其盐酸盐，因其半衰期短，口服给药需每天3次，很不方便；静脉滴注时，药物对血管黏膜有刺激作用，易发生注射部位血管肿胀、疼痛、呈青紫色、树枝状及注射部位乃至整个上肢皮肤水肿、发硬、痒痛等不良反应。作者通过采用单甲氧基聚乙二醇的活化酯与吡硫醇合成前体药物［3-6］，以期改善吡硫醇药物半衰期短以及刺激性大的问题。 　　1 实验部分 　　1.1 仪器与试剂 　　 　　RE52AA旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)；78HW1型恒温磁力搅拌器(杭州仪表电机有限公司)；SKFG01电热恒温鼓风干燥器(湖北省黄石市医疗器械厂)；SHBⅢ循环水式多用真空泵(郑州长城科工贸有限公司)；UV1700紫外可见分光光度计（日本岛津）；DFY低温恒温反应浴(郑州长城仪器有限公司)；WRSIB数字熔点仪(上海精密科学仪器公司)；PerkinElmer Spectrum 2000 FTIR光谱仪(美国PE公司)；AS600(600 MHz)高分辨率核磁共振仪；ZF6型三用紫外线分析仪(上海嘉鹏科技有限公司)。 　　 　　药用单甲氧聚乙二醇4000(mPEG4K)(南京威尔化工有限公司)；吡硫醇(质量分数：98.5%，水分：0.17%，批号：080519，上海新云化工有限公司提供)；丁二酸酐、二环己基碳酰亚胺(DCC)、N羟基琥珀酰亚胺(NHS)、对二甲氨基吡啶(DMAP)、薄层层析硅胶GF254均为化学纯，N,N二甲基甲酰胺(DMF)、三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚、甲醇、吡啶、丙酮均为分析纯。 　　1.2 方法 　　1.2.1 单甲氧基聚乙二醇4000琥珀酸单酯(mPEG4KA)的合成 　　参照文献［7-8］进行合成试验研究。称取干燥的单甲氧基聚乙二醇4000（mPEG4000）40 g (10 mmoL)，溶于150 mL三氯甲烷中,加入丁二酸酐2.0 g(20 mmoL)和1.6 mL吡啶,加热回流反应48 h,减压回收溶剂,残余物中加入