抗高血压药物遗传药理学探究进展.docVIP

抗高血压药物遗传药理学探究进展 　摘　要：原发性高血压；遗传药理学；基因多态性；个体化治疗 毕业论文 关键词： 原发性高血压是人类的常见病，因其最终会导致心、脑、肾的损害而严重危害着人类的健康。但临床实践中常见不同个体在接受相同降压药物治疗时，其疗效及不良反应存在着明显的差异。目前越来越多的研究表明遗传因素是造成这种差异较为重要的因素，如编码药物代谢酶、靶蛋白、受体、转运体等的基因发生了变异。而抗高血压药物遗传药理学正是一门通过研究编码降压药物代谢酶、靶蛋白、受体、转运体等的基因多态性与药物反应的关系而为临床提供“基因导向型”个体化治疗的学科。下面从目前治疗高血压的五大类药物入手，对抗高血压药物遗传药理学研究进展做一综述。 1 血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI) 　　ACEI主要通过抑制肾素-血管紧张素系统中的血管紧张素转化酶(ACE)，使血管紧张素Ⅱ的生成减少，血管扩张，血压下降。编码ACE的基因存在I/D 多态性， 即第16号内含子287 个氨基酸的插入(I)和缺失(D)。目前大多数的研究均发现，血浆ACE水平与此多态性强相关，DD＞ID＞Ⅱ型。但对此多态性与ACEI疗效之间的研究结果却并不相同，如Stavroulakis等发现，福辛普利的降压效果，在D/D型高血压患者较I/I、I/D型更明显，但Filigheddu等却没有发现福辛普利的降压效果与此多态性有关[1-2]。对血管紧张素原(AGT)基因目前研究较为深入的是其2号外显子上的M235T突变。有研究发现此位点TT型和TM 型患者的血浆AGT浓度显著高于MM型，且对ACEI的反应更好，但在另一项研究中， 却没有发现该突变与ACEI的疗效有关[3-4]。血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)基因3′端非翻译区存在A1166C多态性，目前大多数的研究都发现其于ACEI的疗效无关，如我国学者Yu H等的研究[5]。 2 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB) 　　ARB类药物通过选择性的与血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)结合，阻滞血管紧张素Ⅱ的缩血管作用，而降低血压。一项在瑞典人中的研究显示，在AT1R基因C5245T位点，具有TT基因型的患者在使用伊贝沙坦治疗后，其收缩压的下降与血药浓度有关[6]。ARB中的氯沙坦通过体内的代谢酶CYP2C9代谢为活性产物E-3174而发挥作用。编码该代谢酶的野生基因为CYP2C9*1。目前已有较多的研究证实此基因的一些突变等位基因可造成酶活性的降低，减少E-3174的产生，而削弱氯沙坦的疗效，增加它的毒性。我国一项对健康人的研究发现，其中携带有CYP2C9*13及CYP2C9*3突变等位基因的个体在服用氯沙坦后血浆氯沙坦与E-3174浓度的比值显著高于野生型纯合子的个体 [7]。 3 钙通道阻滞剂(CCB) 　　CCB通过阻滞血管平滑肌和心肌细胞的L型钙通道，抑制钙离子内流，从而使血管平滑肌松弛，心肌收缩力降低，血压下降。L型钙离子通道的α1亚基(CACNA1)有S、C、D、F四种亚型。日本的一项研究发现，二氢吡啶类CCB对具有CACNA1D基因rs312481G＞A、rs3774426C＞T或CACNA1C基因527974G＞A多态性的患者疗效较好，而对同时具有上述多个多态性的患者的疗效则更加明显[8]。北美的一项对编码心房利钠肽前体物质(NPPA)基因多态性的研究提示，其T2238C多态性为TT型的高血压患者服用CCB比服用其他种类的降压药能够更好的减少心脑血管事件[9]。 4 利尿剂 　　利尿剂通过减少细胞外液容量及心输出量，促进机体排钠等机制降低血压。内收蛋白(Adducing)是一种细胞膜骨架蛋白，与肾小管等多种组织的钠离子转运密切相关，在肾脏的水钠调节中起重要作用。编码此蛋白α亚单位(α-adducin)基因的第10外显子存在G460T突变，即第460位的甘氨酸突变为色氨酸。该突变可能增加了钠钾泵的活性，加大了肾小管对钠的重吸收而升高血压。目前大多数的研究认为，此位点上具有突变型T等位基因的患者对利尿剂的反应较好，且使用利尿剂比使用其他种类的降压药更能够减少心脑血管事件，但在Gerhard等的一项研究中却没有发现此相关性[10-11]。心房利钠肽(ANP)是由心房肌细胞合成和分泌的具有排钠利尿，扩张血管，及抑制RAAS系统作用的物质。编码其前体物质(NPPA)基因的第3号外显子上存在T2238C突变，可能通过改变血浆ANP的浓度而影响降压治疗。北美的一项研究发现，此位点上具有C等位基因的患者服用利尿剂比服用其他种类的降压药疗效更好，且更有利于减少心脑血管事件的发生[9]。 5 β-受体阻滞剂 　　β-受体阻滞剂通过阻断心脏β受体，使心率降低，心肌收缩力减弱，及阻断肾脏近球旁细胞β受体，抑制肾素分