系统性红斑狼疮发病机制探究进展.doc

系统性红斑狼疮发病机制探究进展 　【关键词】 系统性红斑狼疮；免疫细胞；发病机制；细胞因子；性激素 　　系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）是一种复杂的异质性自身免疫病，以出现多种自身抗体为特征，可以累及多个系统。SLE的发病机制中有多种因素的参与，其具体的病因和发病机制迄今未明。有研究认为，SLE是在遗传因素导致的遗传易感性的基础上，在病毒感染或激素环境等促发因素的作用下，机体的免疫系统发生功能紊乱导致自身耐受丧失而引起的。本文就SLE的发病机制做一综述。 　　1 遗传因素 　　 　　SLE的易感性与遗传因素有关，Deapen等［1］对患有SLE的双胞胎进行的流行病学研究表明，单卵双胞胎的同病率可达25%，而双卵双胞胎的同病率仅为2%。最近，人们使用基因组筛查来定位与狼疮易感性有关的基因，几乎每条染色体都被检测过，检测结果发现，许多基因都与SLE的发病有关，其中Johanneson等［2］仅在1号染色体上就检测到了6个优势对数评分（Log score）超过1.5的连锁区域。但是许多关于基因与SLE的相关性的研究结果并不一致，如血管紧张素转化酶基因，某些主要组织相容性复合体基因等，这种不一致的结果可能是由于不同人群中等位基因频率的不同而造成的［3］。 　　2 免疫因素 　　2.1 免疫细胞 SLE患者血清中出现的大量自身抗体说明了自身反应性B细胞的存在和活化，B细胞的活化和存活有赖于T细胞的调节，自身反应性B细胞的增殖与T细胞抑制功能的异常有关［4］。CD4+CD25+调节性T细胞是具有免疫抑制作用的T细胞亚群，在自然条件先处于无能状态，可通过直接接触或分泌IL10、TGFβ等的方式发挥负向调节作用，抑制其它CD4+和CD8+T细胞的功能以及B细胞的抗体合成，它的抑制作用不具有抗原特异性，且与其细胞表面的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4, CTLA4）和糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（glucocorticoid induced tumor necrosis factor receptor, GITR）家族相关基因(family related gene)的表达密切相关。CD4+CD25+调节性T细胞的免疫抑制活性和细胞数量决定了CD4+CD25+调节性T细胞介导的抑制反应水平。SLE患者的CD4+CD25+调节性T细胞功能异常， Crispin等［5］研究发现，活动性SLE患者体内CD4+CD25+调节性T细胞的数目较健康对照和非活动性SLE患者明显下降，CD4+CD25+调节性T细胞数目减少，免疫抑制能力下降，使得其对过度活化的自身反应性B细胞的抑制能力减弱。抗双链DNA抗体是SLE患者体内出现的特征性抗体之一，进一步研究发现，CD4+CD25+调节性T细胞可以通过细胞间直接接触的方式抑制B细胞产生抗双链DNA抗体［6］。Lee等［7］的研究数据表明，活动性SLE患者的CD4+CD25+调节性T细胞减少，且其减少的程度与疾病的活动性和患者血中抗双链DNA抗体的水平呈负相关。树突状细胞（dendritic cell, DC）是高效的B细胞和T细胞的激活细胞和关键的免疫调控和耐受调节细胞。SLE患者外周血中的单核细胞可以诱导自身CD4+T细胞增殖，具有DC样作用，正常人的单核细胞在经过SLE病人的血清孵育后会出现DC的形态和功能，这说明在SLE患者的血中存在着可以诱导单核细胞分化成为成熟DC的环境［8］。这种不断成熟的DC可以使自身反应性T细胞克隆活化增殖，打破机体的自身免疫耐受［9］。类浆细胞DC（plasmacytoid DC, pDC）是人体内的一类主要分泌Ⅰ型干扰素的DC。在人类，由病毒激活的pDC可以诱导CD40激活的B细胞分化成为浆细胞，这一过程主要通过pDC分泌的IFNα和IL6介导：IFNα可以诱导B细胞分化成为非免疫球蛋白分泌型的浆母细胞，之后，浆母细胞又在IL6的作用下分化成为免疫球蛋白分泌型的成熟浆细胞［10］。由此可见，DC可以通过其分泌的细胞因子促进自身反应性B细胞分化成为浆细胞，从而分泌大量自身抗体。 另外，SLE病人血中的DC可促进CD8+效应性T细胞分化，这些CD8+效应性T细胞可以通过释放颗粒酶的方式杀伤靶细胞，产生核小体和SLE自身抗原［11］，而核小体又可以被DC摄取并将自身抗原提呈给T、B细胞。DC的上述作用使得机体自身耐受被打破，自身反应性T、B细胞活化，自身抗体和含染色质成分的自身抗体-自身抗原免疫复合物形成，这些反过来又可以进一步诱导并维持DC成熟，形成恶性循坏，使疾病不断进展。 　　2.2 细胞因子 细胞因子是一类具