肝脏移植术探索―乙肝免疫诊疗.docVIP

肝脏移植术探索―乙肝免疫诊疗 　　　免疫学称得上是生命科学发展的前沿学科，其发展日新月异，现已成为一门独立的学科，并广泛渗透到其他基础医学和临床医学的领域之中。而肝脏疾病的诊断和治疗是目前临床面临的重要问题之一,不断提高肝脏疾病免疫学诊疗的质量,可为临床提供必要的诊疗指标。 　　一、乙肝免疫治疗的病理分析 　　乙肝病毒在全球有将近4亿的感染者，每年发生与乙肝相关的肝硬化和肝癌而导致的死亡人数在一百万以上，其数目骇人听闻。现阶段，对乙肝病毒理想的治疗方法应该是激活足够的免疫细胞，尽可能减少肝细胞的损伤，并能中止这种持续的感染。免疫治疗前患者体内抗原与前体DC系统的亲和积处于平衡改造状态，平衡常数L1q1L2q2＝K，假设从体外补给A的替代物对患者进行治疗，其浓度为△X，免疫治疗效果C的增加浓度为N。由于B的群体中个体的亲和力呈正态分布，所以认为B数量的减小倍数等于平均亲和力的减小倍数，假设C的生理流量不受影响，q1不变，那么，N＝L2{1-[L1/（L1＋△X）]1/2},当L1越小,由于L1q1L2q2＝K，所以L2越大，并且当△X越大时，N越大。所以免疫治疗要大剂量给药，同时大剂量给药活化势越大，活化速度也就越大。免疫治疗需先降低血液中HBV-DNA水平，所以有必要使用核苷类似物使L1减小，同时为了加速L2的增大，可能有使用免疫或血液系统兴奋剂的必要。又成熟DC数量＝N×发生体积，所以有静脉给药或者多点皮下给药的必要。在慢性乙肝病人体内，由于存在静息活化平衡常数，那么在抗原浓度和亲和力相同的情况下，前体DC的浓度和亲和力之积为定值。前体DC浓度越大，亲和力越小，此时给药的途径的区别大大缩小。 　　乙肝病毒的各种抗原都对促进细胞免疫和体液免疫有作用。拉米夫定能使乙肝病毒各种抗原的表达都有不同程度的降低，从而能降低抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）；乙肝病毒能通过提高肿瘤坏死因子相关的调亡诱导受体和死亡受体4的表达而增强肿瘤坏死因子相关的调亡诱导配体毒性，人肝细胞中HBV复制水平升高能增强肿瘤坏死因子相关的调亡诱导配体诱导的调亡；HBV感染时肝细胞可强表达CD95L和CD95，相互作用可引起肝细胞调亡。所以拉米夫定的使用能减少肝细胞的调亡。拉米夫定治疗还能降低淋巴细胞的调亡敏感性，并且拉米夫定不会妨碍免疫系统对乙肝病毒的成功清除。在治疗的过程中可以有选择地予以护肝防纤维化治疗。 　　持续存在的乙肝病毒抗原对其敏感的前体DC持续的反向选择，使得这些前体DC不能在同一段时间内积累，继而使得二者相互作用后产生的成熟的活化的DC不能在同一段时间内积累，以致不能同时产生足够的CTL细胞进行有效的控制被感染的肝细胞的作用。所以有必要提前降低病人细胞外液中慢性乙肝抗原的含量，以减小它们的反向选择作用。自然界中生物对有限的资源同样存在着相互的竞争。各种免疫细胞以及它们的亚群之间均存在着相互的竞争和抑制作用，如T细胞、NK和NKT细胞之间以及它们亚群之间的相互竞争。人体各种前体DC细胞亚群之间也同样可能存在不同种群之间的相互竞争。乙肝病毒抗原系统对对其敏感的前体DC持续的反向选择，使得这些敏感的前体DC减少，进而使得它对其它前体DC细胞的抑制作用减弱，其它的前体DC细胞数量就会增加，进而增强了它们对对乙肝病毒抗原系统敏感的前体DC细胞的抑制作用，使其恢复感染前的速度减小和能恢复的数量减少。同样，被感染的肝细 胞也会持续的反向选择对其敏感的CTL细胞而使其数量减少，其它CTL细胞的数量将会增加，它们的抑制作用也会抑制乙肝病毒特异性CTL的恢复。为了增加对乙肝病毒敏感的前体DC的恢复速度，增大其能恢复的数量；同样也为了特异性抗乙肝病毒的前途CTL细胞的恢复，有必要解除这种持续的抑制作用。另外，外周血中被感染的DC细胞低水平表达MHC和共刺激分子，使得它们在与乙肝病毒特异性的T细胞群作用时，诱导活化的T细胞的比例将下降，而耐受和调节性T细胞产生的比例将升高。要解决这些错综复杂的局面，必须对免疫系统重新进行一次格式化。 　　二、肝细胞在肝脏移植免疫中的作用 　　肝脏移植相对于其他实质性大器官移植来说其术后的排斥反应相对较弱，有很多原因与此有关，肝细胞独特的生理和免疫学功能在其中可能起一定的作用，它与肝脏非实质细胞协同作用对宿主免疫系统产生影响，在一定条件下诱导移植肝免疫耐受，但也可通过上调一系列的免疫活性分子而促进排斥反应。现对肝细胞在肝脏移植免疫中的作用作一综述。 　　1、高剂量耐受的假说：最早由Bishop等提出，肝脏是实体器官移植中体积最大者，其所含的实质细胞的抗原量也最多，他们通过动物实验观察2个、3个、4个心脏（或肾脏)移植及子代(抗原量减少一半的“减体积性”）肝移植的结果，发现随着抗原量的增加，受体逐渐由排斥转为耐受。