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心肌缺血预适应保护机制探究进展 　 作者：杨淑艳 钟秀宏 张以忠 郑中华 赵丽微 【关键词】 心肌；缺血预适应；保护机制 心肌遭受一次或几次反复的短暂缺血再灌注后,表达出一种对随后而来的长时间缺血损伤抵抗能力的增强,称为缺血预适应(IPC)。主要表现能缩小心肌梗死的面积,改善心肌收缩力,保护冠状动脉内皮和心肌细胞的超微结构,降低心律失常的发生率,更快地使心肌从再灌注中恢复心肌顿抑等。早期保护产生在预缺血后3 h内,延迟保护产生在预缺血后24～72 h之间。心肌IPC的保护机制目前尚未完全阐明，研究资料主要可分为特异性和非特异性受体依赖型的保护机制。本文就目前IPC的保护机制研究现状综述如下。 　　1 特异性受体依赖型的保护机制 　　1.1 腺苷受体 　　腺苷受体有A1、A2、A3三种。其中A1、A3与IPC关系密切,但二者介导的保护机制及通路不尽相同。A1受体主要通过激活磷酸肌醇3激酶(phosphoinositide3kinase,PI3 K)A KtBcl2通路来介导IPC,而A3受体则是通过激活cAMP反应蛋白(CREB)Bcl2和A KtBcl2通路来介导IPC〔1〕。用腺苷或腺苷激动剂激动腺苷受体，可增加心肌对缺血损伤的耐受性。阻滞腺苷的A1、A3受体，几乎可完全消除ICP保护作用〔2〕。腺苷受体介导IPC与蛋白激酶C(PKC)及诱生型一氧化氮合酶（iNOS）的激活有关。 　　1.2 缓激肽受体 　　缓激肽受体有B1、B2 两种,主要B2受体参与介导IPC保护效应。缓激肽预处理的兔心与对照组相比冠状动脉血流及左室舒张末压均有明显改善,给予HDE140 (选择性B2 受体阻滞剂)，可取消其触发的心肌保护作用〔3〕。缓激肽输入冠脉后，可以减轻狗缺血后心律失常的严重程度，它可被一氧化氮合酶抑制剂所抑制，提示缓激肽可能是通过NO释放而参与对心肌保护作用。 　　1.3 阿片受体 　　有κ、δ、μ三种。多数支持κ、δ受体参与介导IPC。δ受体分δ1与δ2，其中δ1 受体起关键作用。Peart等〔4〕用κ受体激动剂U50488H、ICI204448 、BRL53527 分别预处理大鼠，能显著减少经历缺血再灌注导致的心肌梗死面积。应用阿片受体阻滞剂纳络酮可阻断保护效应。证实阿片受体参与了IPC的心肌保护作用。阿片受体参与IPC 的机制可能与p38MAPK、PKC、热休克蛋白（HSP）、核因子κB、环氧合酶2、线粒体ATP 敏感性KATP 通道(mito KATP)的激活有关〔5〕。 　　1.4 α1 肾上腺素受体 　　在短暂缺血前后应用选择性α1 肾上腺素受体阻滞剂可消除IPC;选择性α1肾上腺素受体激动剂能产生与IPC 相同的保护作用,提示α1肾上腺素受体在IPC中可能起一定作用。去甲肾上腺素(NA)实验〔6〕证实,缺血期α1 肾上腺素受体上调,NA 水平升高,可能参与IPC的保护机制。具体机制不祥。 　　1.5 降钙素基因相关肽受体 　　降钙素基因相关肽受体主要为CGRP1和CGRP2受体。Zhou等〔7〕报道应用外源性CGRP或用辣椒素预处理刺激内源性CGRP的释放可产生预适应样保护作用,且这种作用可被特异性受体阻断剂CGRP8～37和CGRP抗体所阻断。Peng等〔8〕报道单磷脂A诱导IPC的同时αCGRP mRNA的表达升高,这种效应可被LNAME(NOS阻滞剂)完全取消。说明单磷脂A诱导的IPC保护作用与通过NO途径引起CGRP合成和释放有关，且这种作用是通过αCGRP介导的，NO可能在CGRP的上游起作用。 　　1.6 其他 　　血管紧张素Ⅱ受体、内皮素1受体、M2受体等也参与IPC的保护作用，其机制不详。 　　2 非特异性受体依赖型的保护机制 　　2.1 ATP敏感性钾通道(KATP) 　　KATP通道被认为是预适应反应中的重要因子。KATP通道开放剂可模拟IPC的心肌保护。KATP通道阻滞剂可取消IPC的心肌保护。腺苷及其A1受体激动剂、阿片肽及PKC激动剂所产生的预适应保护作用均可被KATP通道阻滞剂所阻断。NO、单磷脂A 诱导的IPC 也能被KATP通道阻滞剂取消。热应激诱导的心脏保护作用也与KATP通道激活有关。KATP通道不仅存在于心肌细胞膜上，而且还存在于细胞内各种细胞器膜上如线粒体膜、肌质网。mito KATP 由Kir6.1、Kir6.2和硫脲类受体SUR2等亚单位组成〔9〕。实验证实，IPC使Ca2+内流,引起mitoKATP 通道开放,释放活性氧簇(ROS)，使NO生成增多,触发链式激酶反应,再反馈作用于mitoKATP,使其长时间保持开放状态〔10〕,导致线粒体内膜通透性转运孔的开放，促使Ca2+排出线粒体。Sasaki等〔11〕发现,在开放细胞膜KATP时阻断m