酒石酸美托洛尔双脉冲杯形片研制.pdfVIP

中文摘要 酒石酸美托洛尔双脉冲杯形片的研制 摘 要 目的：脉冲制剂是根据时辰药理学原理发展起来的新型控释系统，制 剂在一定时间的时滞后，即在疾病即将发作时快速、完全的释放。病人在 服药后，经过一定的时滞时间后，药物在发病前或者最佳治疗时间释放出 来，从而有效地预防或治疗疾病，并且可以降低不良反应，减少药物用量。 研究表明人体的心率存在着明显的时辰节律性，而导致了心绞痛的发 作也存在着明显的时辰节律性，心绞痛一般在凌晨2点～3点和6点～7点 最易发作。缓控释制剂在给药后就开始释放，在未发病阶段内药物维持了 一定的浓度，但在需要药物预防和治疗时，体内的药物浓度却达不到需要 的水平，而会延误有效的治疗时机。根据此特点，我们可以将治疗心绞痛 的药物研制成口服的双脉冲制剂，既可以使心绞痛发作高峰的时候病情得 到缓解，也不会影响非心绞痛时的心率。本试验以酒石酸美托洛尔为模型 药，研制杯形双脉冲释放系统，通过筛选阻滞层的处方和用量达到不同的 释药时滞，实现药物在心绞痛发病高峰期释药。 方法：本系统组成部分包括水不溶性杯形体、三层片芯(两层含药 速释层和中间阻滞层)、脉冲阻滞层。 水不溶性杯形体的选择：为了确保杯形体不透水，保证两次脉冲，选 定乙基纤维素作为杯形体的材料。首先，选择了不同型号的乙基纤维素(10 厘泊、20厘泊、45厘泊和100厘泊)，然后，分别考察了不同型号在相同 条件下的硬度、相同型号不同粒径的乙基纤维素压片的硬度和不同型号、 相同硬度下的乙基纤维素压片的水通透性。 三层片芯的制备：将主药和辅料过筛，混合均匀，由于混合后的粉末 流动性比较好，所以采用的直接压片的工艺，压制直径7mm的三层片芯。 片芯的外面两层为含药速释层，中间层为阻滞层。速释层由崩解剂、稀释 剂、干粘合剂组成。分别考察了处方因素、不同溶出介质对脉冲效果的影 响。 阻滞层的处方选择：采用的直接压片的工艺制备整个脉冲片。考察了 干粘合剂的用量与杯形体的粘合性质，溶蚀材料的种类对脉冲片的脉冲效 中文摘要 果(释药时滞和时滞后的累积释放速率)，并且选定溶蚀材料的用量、阻 滞层的用量、脉冲片的硬度作为考察因素，进行三因素三水平的正交设计， 以释药速率为指标，优化处方。 酒石酸美托洛尔双脉冲杯形片体外释放试验依照《中华人民共和国药 了模拟胃肠道释药的情况：前2 转入250ml，pH5．8磷酸盐缓冲液中继续试验。在规定的时间点取样，并 且在波长274nm处测定吸收度值A，据标准曲线计算药物的浓度。 稳定性考察：考察高温、高湿和强光照射对酒石酸美托洛尔双脉冲杯 形片的稳定性影响。分别观察样品外观变化，并且计算含药量、释药时滞 和释药速率有无变化。 体内药代动力学试验：以Beagle犬为试验动物，采用随机分组法将 Beagle犬分为两组，分别口服市售酒石酸美托洛尔片和自制的酒石酸美 托洛尔双脉冲杯形片，与规定的时间点取血，然后对血浆处理后进行分析， 两周的洗脱期以后进行交叉试验。用高效液相色谱法测定给药前后不同时 间点的血药浓度，并且计算药代动力学参数和相对生物利用度。 结果：通过单因素试验确定了片芯的最佳处方为：25mg酒石酸美托 洛尔、14mg交联羧甲基纤维素钠、3mg喷雾干燥乳糖和3mg微晶纤维素， K30、 佳处方为：30％的HPMCE5、15％的肿MCK15、30％的PVPP 3％的微粉硅胶、10％的喷雾干燥乳糖、12％的微晶纤维素，压片硬度为 13 kg／mm2，阻滞层为120mg。杯形体选择了45厘泊的乙基纤维素。 片芯的硬度和崩解剂的用量对时滞后释药速率有一定的影响，随着片 芯的硬度的增加和崩解剂的用量的增加，释药速率也相应的变大。随着 HPMCK15量的增加，时滞时间加长，但是累积释放率明显变差。随着 脉冲片的硬度的增加，时滞时间较长，但是累积释放速率变差。第二次脉 冲可以通过改变第二个阻滞层的量控制时滞时间。溶出介质的pH值和离 子强度对脉冲释药时滞基本无影响。 酒石酸美托洛尔双脉冲杯形片的体外溶出曲线表明，两次释药时滞分 (1．504-0．1 2)％／min和(2．44-0．37)％