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NF-κB及其肾脏疾病关系探究进展 　　　摘要: NF-κB是参与基因转录的蛋白质分子，广泛存在于机体各种组织细胞中。当细胞受到外界因素刺激时，胞质内NF-κB与抑制蛋白（IκBs）分离并活化，进入细胞核内与DNA结合启动基因转录，调节包括细胞因子和炎症介质（如IL-2、IL-2a、IL-6、IL-8,VCAM、ICAM、E-selectin、IFN-β、MCP-1、RANTES等）在内的众多蛋白质表达，从而参与调节组织细胞的生理、病理反应。在抑制NF-κB活化的药物，NF-κB细胞因子与肾脏疾病关系方面研究也有一定的进展。 　　在细胞的活化增殖及分子过程中，某种特定的转录可能受控于某种特定的转录调节蛋白质因子。一种转录调节因子在不同的细胞中表现出各种不同的生物学效应。NF-κB是一种具有多向性调节作用的蛋白质因子，参与基因尤其是与机体防疫反应有关的基因表达调控。除免疫细胞外，全身许多组织细胞，包括肾脏的组织细胞在内均存在NF-κB的转录调控。近几年来，有关NF-κB的研究及其与肾脏疾病的关系有了一定的研究进展。 　　1 NF-κB的构成 　　NF-κB最早是从B细胞的核抽提物中发现的一种能与免疫球蛋白κ链基因的增强子κB序列（GGGACTTTCC）特异性结合的核蛋白因子，因而称为NF-κB[1]。此因子与κ序列的特异性结合后，促进κ轻链基因的表达。但后来越来越多的证据表明，这一因子可启动众多基因转录。人们已发现许多组织细胞及病毒增强子和启动子存在NF-κB的作用位点（κ bmotif）[2]。 　　研究发现，NF-κB活性只存在于细胞核的抽提物中，胞质中NF-κB以无活性状态存在。NF-κB是由多肽链P50与P65两亚基形成的二聚体，包括P50同源二聚体，P65同源二聚体及P50-P65异源二聚体，而发挥生理作用的是P50-P65异源二聚体。胞质中的的NF-κB可与一种抑制因子（IκB）结合，从而稳定地存在于细胞质中。这种形式的NF-κB为一异源多聚体，P50-01P65-IκB-α（37KD）或1kB-β(43KD)。多聚体中IκB类抑制因子的存在可阻遏P50-P65复合物的二聚体化和NF-κB的活性丧失[3，4]。P50来源于蛋白前体P105，P105经蛋白水解等加工成熟后成为P50。它产氨基酸残基与Rel原癌基因表达的蛋白同源，称Rel同源区，内含DNA结合区域，二聚体区域及核定位信号[5]。P65属Rel原癌基因表达产物，是Rel蛋白，它含有转录活化区域[6]。 　　2 NF-κB的活化 　　在静息细胞中，NF-κB的P65亚基与IκB蛋白结合，覆盖P50蛋白的核定位信号，使NF-κB与IκB形成的复合体留在细胞内。研究表明，在IκB的许多成员中，最重要的是IκB--α及IκB-β，其具有特征性的锚蛋白重复序列，可与P65结合[6，7]。IκB--α及IκB-β与NF-κB解离后被降解，但NF-κB可反馈调节迅速合成IκB-α，使短时间内又恢复到原来水平。而IκB-β则不受NF-κB反馈调节。NF-κB由胞质进入胞核必须首先与IκB解离，暴露P50蛋白的核定位信号才能发挥转录调节作用。目前对IκBs的解离降解机制有下述三方面解释：①蛋白质的磷酸化。细胞内IκB与NF-κB的解离和降解需要蛋白激酶参与[8，9]；②活性氧可能通过信号传递间接作用于胞质的NF-κB-IκB复合体[9]；③遍在蛋白的作用，使与P50-P65结合的IκB遍在蛋白化后降解，使NF-κB活化[6]。NF-κB与DNA增强子参与基因转录后可重新回到胞质内再利用，此过程需新合成IκB。IκB能使DNA结合的P50-P65失活。所以IκB不仅抑制DNAGN nF-κB结合，还诱导其解离，提示IκB可以终止NF-κB介导转录过程，将NF-κB运回胞质[5]。 　　3 NF-κB参与调控的基因表达 　　外界刺激因素作用于细胞后，活化NF-κB，继而作用于靶基因，迅速诱导基因表达。NF-κB的活性可通过凝胶迁移率实验（EMSA）测定[10]。实验表明，细胞因子IL-1、IL-2、TNF-α、病毒转录活性蛋白（TAX蛋白）、蛋白酶的一些激活剂（PMA、PHA、LPS等）、过氧化氢、放射性离子和双链RNA等均可激活NF-κB。用抗氧化剂（NAC、PDTC、H MAP等）及蛋白激酶抑制可抑制NF-κB的活性[10，11]。NF-κB与DNA的亲和力很高，使其充分发挥作用。NF-κB活化后与细胞核内的κB位点结合，调控特异的基因转录。然而，NF-κB与DNA的结合力与κB位点碱基保守性有关[12]。NF-κB结合位点的碱基组成为5-GGG(A/G)(C/A/T)T(C/T)(C/T)CC-3’（括号内为可变碱基），如GM-CSF的κB位点（5-GAG