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第六章 烃基化反应 Alkylation reaction • 有机分子的O、N 、S、C等原子上引入烃基以及取代烃基的反应。 • 参与烃基化反应的化合物主要包括被烃基化物，如(硫)醇类、(硫) 酚类、胺类、含活性C原子的烃类等，和烃基化剂，如卤代烃类、 硫酸酯类、醇类、醚类等，它们的结构在很大程度上决定了烃基 化反应的难易。 • 烃基化反应主要按单分子(S 1)或双分子(S 2)亲核取代反应、亲 N N 电性取代反应及自由基取代反应机理进行，也可以通过加成反应 机理实现。 • O-烷基化制备醚类化合物，N-烷基化制备胺类化合物，S-烷基化 制备硫醚类化合物，C-烷基化可以制备碳链更长的化合物。 • 在药物及其中间体的合成中，不时能看到烃基化反应。 a) 血液系统药物西洛他唑(cilostazol)的合成，最后一步是O-烃基化反应。 b) 抗心律失常药多利菲特（dofetilide) 中间体6-1的制备，也是通过N-烃基化反应 完成的。 第一节 O原子上的烃基化反应 • 向含氧有机分子中的氧原子上引入烃基的反应，氧原子 主要是指醇、酚中羟基氧原子。 • 羟基是一个酸性基团，在碱性条件下，已形成氧负离子， 表现出较强的亲核性。 • 当烃基化剂与之发生单分子(S 1)或双分子(S 2)亲核取代 N N 反应，形成醚类。 一、卤代烃为烃基化剂 卤代烃作为烃基化剂，能与不同亲核试剂发生取代反应。卤代烃与醇 或酚在碱性条件下发生Williamson反应而生成醚，无论是单醚还是混 合醚的合成，均可采用这一方法，反应通式如下： 1. 反应机理 Williamson反应是经典的亲核取代反应，可按照S 1和S 2 两种反应机 N N 理进行，具体依赖于卤代烃的结构。叔卤代烃、苄卤代烃和烯丙卤代 烃的亲核取代一般遵循S 1反应机理，伯卤代烃通常遵循S 2反应机理， N N 仲卤代烃的反应相对复杂一些，遵循何种机理，与反应条件密切相关。 2. 影响反应的主要因素 1) 羟基化合物结构的影响 a) 醇羟基氧含有的孤对电子可作为亲核试剂发生相应的亲核取代反应， 但反应通常是在碱性条件下完成的。弱酸性的醇在碱性条件下，能可逆 地生成相应的烷氧基负离子，通常其显现出比羟基更强的亲核性。 b) 不同结构的醇，羟基的酸性不同。在同种碱存在下，亲核能力也不同。 即使二苯甲醇，在醇钠等碱存在下，也能与氯代烃发生O-烃基化反应。 对空间位阻大的醇羟基氧的羟基化，通常在类似条件下是不能完成的， 特别是当烃基化剂是甲基以外的其他烃基化剂时，这种现象更加突出。 c) 与醇羟基相比，酚羟基具有更强的酸性。通常在氢氧化钠、醇钠或碳 酸盐存在下，即可形成芳氧负离子，从而表现出亲核性，与烃基化试剂 发生SN2反应。 抗肿瘤药物吉非替尼(gefitinib) 中间体6-2的制备方法之一，就是通过酚羟基上的Williamson反应实现的。 吉非替尼 d) 醇羟基与酚羟基相比，前者的酸性比后者弱，亲核性却比后者强。羟 基的亲核性与之对应的氧负离子的碱性并非完全一致。典型的例子是甲醇钾 (或乙醇钾)与叔丁醇钾，前者既是强碱也是强亲核试剂；而后者是更强的碱，但几乎不具有亲核性。 2) 烃基化剂卤代烃结构的影响 a) 卤代烃作为亲电试剂，其活性与结构及卤原子有密切关系。通常，卤 代烃中烃基相同、卤素不同时，活性顺序为R-F R-Cl R-Br R-I ；卤 原子相同、烷基不同时，活性顺序为ArCH -X R C-X R CH-X