缺血性脑损伤地脑保护.pptVIP

缺血性脑损伤的病理生理机制-损伤级联反应 兴奋性毒性 梗死周围去极化 炎症 程序性细胞死亡 级联反应发生在缺血后数秒至数周，4种机制发生在不同时间点，但有重叠并互相联系 梗死周围去极化（periinfarct depolarization, PID） 这种去极化在缺血灶中心被触发，以不规律间歇扩散到梗死周围区，使梗死中心扩展到半暗区 时间窗：0h-12h(?) 炎　症 炎症是由级联反应大量细胞毒性成分诱导的氧自由基和其它介质导致细胞因子和致炎症酶原产生的结果 时间窗：6h-24h(?) 程序性细胞死亡（programmed cell death, PCD） PCD是脑缺血触发的另一类型细胞死亡，其中包括凋亡（apoptosis） 时间窗：数天-数周 脑缺血后生化学系列改变 脑缺血保护性治疗的目的 消除急性缺血性损伤后的生化紊乱，防止卒中进展 防止再灌注损伤 延长治疗时间窗，争取和便于更多患者受益于溶栓治疗 减轻卒中后神经系统残疾所带来的负担 目前研究现状 　　神经保护剂已数以百计，但是几乎所有的保护剂在动物模型中显示出惊人的减轻脑损伤的作用，但是临床试验中却难以证明并确认其保护神经的疗效。 1、亚低温 1978年Busto首次提出全身亚低温脑保护概念 采用物理手段将全身体温下降至32℃-35 ℃水平，既可避免深低温的副作用，在保护神经元缺血性损害方面，疗效与深低温相同。 实验证实34℃对脑组织缺血有保护作用，且对心血管系统损害也较轻，故常将34℃作为控制脑温的标准，控制大脑温度比直肠温度更可靠。 亚低温持续时间大多数主张2-5天 复温基本上采用每1-2天升1℃的缓慢升温方式，复温速度每小时不超过0.1℃，若快速复温会因脑温急剧上升而发生急性脑肿胀。 脑缺血后实施亚低温治疗越早越好，具体的时间窗需根据缺血严重程度而定，一般认为再灌注前及中实施为佳，这样可以有效地避免再灌注损伤，提高亚低温的脑保护作用。 伴有严重心肺肾疾病、休克、血液凝固系统障碍的病人不适用亚低温治疗。 药物降温无脑保护效果。 亚低温的主要并发症 全身感染 尤其在复温期可发生严重感染，最常见感染源有肺、泌尿系、导管，长期卧床可引起深部静脉血栓，鼻导管可引起副鼻窦炎，鼓膜温度探针留置可造成鼓膜损伤及中耳炎。 电解质紊乱 导入期和冷却期的电解质异常中，低K+血症是重要的，原因：① K+ 向细胞内移动；②作为肠液进入消化道流失；③尿中排泄；故应每12h进行一次常规电解质测定。 凝血障碍 血小板减少和血小板凝聚力障碍可导致凝血障碍。血小板减少原因有：低温使血小板变形、贮存入肝窦、脾脏等。 抑制免疫功能。 Kammersgoard (2000)对意识清醒的急性卒中病人轻度降温（36.8℃~35.5 ℃ ）取得可能有益的效果。但也有人认为对急性缺血性卒中可能会有不利作用。建议值得进行大规模、随机临床试验。 亚低温对神经元的保护机制较为复杂，主要包括： 降低糖代谢率和耗氧量 抑制兴奋性氨基酸（EAAs）递质的释放 增加神经元内泛素的合成 抑制自由基的产生 抑制具有细胞毒性的一氧化氮、白三烯、去甲肾上腺素的生成和释放 保护蛋白激酶（PKC）和钙调蛋白激酶Ⅱ（CAMPKⅡ）的活性，抑制磷脂酶A2（PLA2）的激活 保护血脑屏障，减轻脑水肿，改善缺血后低灌注及过度灌注损伤 促进即早基因（IEGs）如C-fos、C-jun表达与产物合成，使脑对缺血耐受 抑制神经元凋亡 抑制胶质细胞和小胶质细胞释放炎性介质白介素1-β 改变脑缺血区DNA与转录因子的结合活性，抑制核DNA裂解，促进再灌注后蛋白质合成的恢复 2、钙通道阻滞剂 尼莫地平在动物模型中有神经保护作用，但大量临床试验的确切疗效有不同意见 国外Ⅲ期临床试验无效，且因低血压而中止试验 以前认为缺血后6-12h应用有效，12-48h无效，48h后后果更差 目前认为早用晚用均无效 N型阻滞剂Ziconotide(SNX-111)前景看好，目前正在做III期临床实验 3、抗EAAs毒性作用药物 3.1 减少突触前膜谷氨酸（Glu）释放 3.1.1 钠离子通道阻滞剂 阻断电压依赖性钠通道，抑制EAAs释放 拉莫三嗪（Lamotigine）、拉莫三嗪衍生物（ BW619C89、 BW1003C87） 以上三药动物试验均有效，BW619C89的开发由于 CNS毒性而被推迟 3.1.1 钠离子通道阻滞剂 卡马西平，动物实验有效 Fosphenytoin，动物实验有效，Ⅲ期临床无效 阿朴长春胺酸乙酯（Vinpocetine），有益智作用，可改善脑代谢和血液流变学 3.1.2 利鲁唑（riluzole） 商品名为力如太（rilutek），是唯一经美国FDA批准的用于治疗ALS的药物。动物实验表明在局灶性和全脑缺血模型