一种新型的可注射的聚合物水凝胶的合成、制备和作为药物缓释载体的研究.pdf

专业：药剂学 一种新型的可注射的聚合物水凝胶的合成、制备和作为药物 缓释载体的研究 1 1 1 1 1 1 俞麟 、杨子刚 、常广涛 、张欢 、王帧 、张颖 、王标兵 1 1 1,2, 、朱文 、丁建东 * 1 聚合物分子工程教育部重点实验室，复旦大学高分子科学系，上海 200433 2 复旦大学药学院，上海200433 摘要：本文旨在探讨可注射的可降解的温敏可逆的PLGA-PEG-PLGA 三嵌段共聚物水凝胶作为PEG 化药物的载体在长效缓释领域的应用。 温敏可逆的 PLGA-PEG-PLGA 三嵌段共聚物水凝胶具有良好的生物 相容性、可降解性和可注射性，是一种具有广泛应用前景的可注射的 水凝胶材料。虽然该类水凝胶已经被报道且用于缓释药物，但是，端 基化修饰对于凝胶可注射性能的影响尚未见国际同行报道，PEG 化药 物的包裹和缓释也未见报道。本文合成了新型 PLGA-PEG-PLGA 三 嵌段共聚物水凝胶，并研究了其体内外降解和材料的生物相容性，选 择喜树碱作为模型药物合成了PEG 化的喜树碱（MPEG-CPT ），并考 察了PEG 化喜树碱在该水凝胶载体中的体内外缓释行为。结果表明， 功能端基以及分子链长度对于该聚合物材料的溶胶－凝胶转变有显 著影响，从而直接关系到能否作为一种物理凝胶包裹药物和是否具有 可注射性；结果还表明，载体是一种具有良好的生物相容性的可降解 的可注射的水凝胶材料，其水凝胶可以在体外缓释MPEG-CPT 超过 30 天。小鼠体内的抗肿瘤实验表明载体和药物具有良好的缓释和治 疗效果，并且载体和药物PEG 化的特点及其组合非常有利于稳定CPT 的内酯环，使其保持活性。从这个载体材料对于药物包裹和缓释的原 理看， PLGA-PEG-PLGA 三嵌段共聚物不仅可以作为MPEG-CPT 缓 释的载体，也期望可以作为其他 PEG 化药物的通用的储库性局部给 药的缓释载体。 关键词：聚合物水凝胶；PEG ；喜树碱；可注射性材料；缓释载体 * 报告人、通讯联系人，丁建东，教授、博导，email: jdding1@ , tel: 021 水凝胶具有良好的生物相容性，广泛应用于生物医疗和生物技术 等领域，成为一类独特的药剂材料和得到了关注1-3 。我们课题组近年 来在新型聚合物水凝胶的合成以及在相关药物缓释载体的应用方面 也作出了独到的研究4-7 。适当的水凝胶制备方法能够预先将未成为凝 胶的高分子物质与药物或细胞混合，然后注入人体或动物体内之后形 成凝胶，自然地将药物或细胞固定，因而被称为可注射性水凝胶。此 类凝胶不使用有机溶剂，注射过程创伤小，因而目前在组织工程、药 物控释等领域得到了重视 8-10 。具有可逆的温度敏感的溶胶－凝胶相 转变行为的水凝胶是可注射水凝胶研究的一个热点11-13 。其中聚氧化 乙烯(PEO)-聚氧化丙烯(PPO)的共聚物（也称为波洛沙姆，Poloxamer ） 已经商业化，并且在临床上被用作增溶剂等。由于其水溶液具有热可 逆的凝胶化行为具有作为可注射性药物控释载体的可能性，因而被广 泛研究，例如：Katakam M.等14 研究了载有重组人生长因子rhGH 的 波洛沙姆溶液注射到小鼠体内的控释行为。虽然波洛沙姆可以通过注 射给药，但是其不可降解并且在体内只能存在数天、甚至数小时即被 体液稀释，无法达到长期给药的效果。 不同于波洛沙姆，最近发现，聚乙二醇（PEG ）与聚（乙交酯- 丙交酯）共聚物(PLGA)构成的温敏可逆的嵌段共聚物水凝胶具有良 好的生物相容性，同时具备可降解性和可注射性；通过改变组成，如 分子量和亲疏水比例，可以调节其降解速率，从而来调节释放动力学， 可以一次注射后缓释药物长达数周到数月15-18，是一种具有广泛应用 前景的可注射的水凝胶材料。 PEG 安全、无毒，同时溶于水和许多有机溶剂，已被FDA 批准 用于人体；PEG 同药物相连后能够增加药物的相对分子量，增加药物 的水溶性，减小肾消除，降低免疫原性，延长药物半衰期，改善药动 学性质，降低毒性，提高体内活性等诸多优点。PEG 修饰或