骨形态发生蛋白在OPLL发病中的遗传学机制.docVIP

骨形态发生蛋白在OPLL发病中的遗传学机制 后纵韧带骨化症(ossification of the posterior longitudinal ligament,OPLL)是指因后纵韧带发生异位骨化，从而压迫相应的脊髓和（或）神经根，产生肢体的感觉和运动障碍及内脏自主神经功能紊乱的一种疾病，OPLL是导致脊髓病的主要因素。第一例OPLL病例是在1839年，然而直到1960年，这种疾病才引起医学界的注意，并被看做是致颈椎病的一个重要病因①。日本学者首次报道了在年龄大于30岁人群中颈椎后纵韧带骨化症发病率为1.9%—4.3%，而国人发病范围0.44%—8.92%，平均3.08%，男女比例约为2:1,该病在亚洲的发生率远高于欧美国家，目前认为该病是由遗传因素和非遗传因素相互作用所致，既往的研究已经表明遗传因素是后纵韧带骨化症发病的主要原因，目前对OPLL遗传因素的研究愈来愈热，笔者将就近十年有关遗传方面的报道进行综述，并重点论述BMP-2，BMP-4在OPLL的遗传学机制。 OPLL的遗传学的起始： OPLL的遗传或基因学研究是从在日本进行的家系10和双胞胎研究11开始的。根据日本全国范围的系谱调查，通过对347个家庭，1030个OPLL患者的亲戚调查，并进行椎体X线摄片，发现患者的父母中有26.15%存在后纵韧带骨化灶，其兄弟姐妹中有28.89%存在后纵韧带骨化灶）,人类白细胞单膜标本分析结果显示12,：病态的人类白细胞抗原的存在促进了OPLL的发展，而且这种遗传素质可能被多种原因所致，由于年迈和环境因素导致的退行性病变。这些数据都支持遗传因素在该病发生发展过程中的重要性。 .OPLL遗传学的发展： 胶原蛋白—11A2(COL11A2)基因位于6号染色体的主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,MHC）的Ⅱ类基因区，主要编码胶原蛋白—ⅩⅠ的α2链。研究显示，COL11A2基因的6号内含子内一个单核苷酸多态性【即6号内含子（—4A）】与OPLL患者发生率呈负相关，通过观察发现未分化的成骨细胞和非骨化的后纵韧带细胞内存在含有7号外显子却没有6号外显子的mRNA,推断出保留该基因内7号外显子同时剪切掉位于6号内含子内部的6号外显子可以防止异位骨化的形成。②Ossification of the posterior longitudinal ligament (OPLL) of the spine is the leading cause of myelopathy in Japan. In earlier studies, we provided genetic linkage and allelic association evidence of distinct differences in the human collagen alpha2(XI) gene (COL11A2) that might constitute inherited predisposition to OPLL. In the present study, a strong allelic association with non-OPLL (p = 0.0003) was observed with an intron 6 polymorphism [intron 6 (-4A)], in which the intron 6 (-4A) allele is more frequently observed in non-OPLL subjects than in OPLL patients. In addition, a newly identified polymorphism in exon 6 [exon 6 (+28A)] was in linkage disequilibrium with the intron 6 (-4A). The functional impact of the polymorphisms was analyzed by comparing the differences in messenger RNA (mRNA) splicing by reverse-transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) analysis in cultured cells from the interspinous ligament and an in vitro exon trapping study. The intron 6 (-4A) allele resulted in skipping exon 6 and retaini