Chapter药物代谢动力学.ppt

第3章 药物代谢动力学 3.1 药物在体内的基本过程 3.2 药动学基本概念 3.1 药物在体内的过程 药物的跨膜转运方式 主动转运 顺或逆浓度差 需载体 消耗能量 有饱和现象 有竞争抑制现象 被动转运 顺浓度差 不需载体 不消耗能量 无饱和现象 无竞争抑制现象 吸收 Absorption 药物自体外或给药部位经过细胞组成的屏蔽膜进入血液循环的过程。 大多数药物通过简单扩散（脂溶扩散）吸收。 少数与正常代谢物相似的药物通过主动转运吸收（极少数通过胞饮、胞吐）。 离子障 ion trapping pKa指药物50%离子化时的pH值 离子障指离子型药物不能自由穿透生物膜而被限制在生物膜的一侧。 弱酸性药物在酸性环境中，解离少，吸收多，排泄少；而在碱性环境中，解离多，吸收少，排泄多。 首关消除 first pass elimination 首过效应 口服药物经过胃肠粘膜和毛细血管吸收后通过肝门静脉进入肝脏。有些药物首次通过肝脏就发生转化减少了进入体循环的药量。 分布 Distribution 药物从血液向组织器官转移的过程。 再分布与假平衡 吸收的药物首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移，血药浓度趋向“稳定”，分布达到平衡。 与血浆蛋白结合 结合型药物 游离型药物 结合型药物分子与血脑屏障 结合型药物分子：暂时失去药理作用、不能跨膜转运、不能代谢排泄。脂溶性药物在脂肪、组织大量贮存。 blood-brain barrier，指脑组织对外来物质优选择性的摄取的能力。 脑毛细血管内皮细胞间紧密联接，基底膜外还有星状细胞层包围，仅让脂溶性物质通过，其他大分子物质或离子难以通过，形成保护大脑的屏障。 生物转化 Biotransformation 又称药物代谢 drug metabolism，指药物（外来活性物质 xenobiotic）在体内发生的化学变化。 通常是低极性、脂溶性物质转变为极性、水溶性物质的过程。 多数药物被灭活，少数药物被活化。所以，生物转化 ? 解毒过程。 转化的主要部位：肝脏 生物转化的第一步 又称Ⅰ相反应，药物经过氧化、还原或水解，极性增强。 药酶：代谢药物的酶系统 肝药酶：肝脏微粒体的细胞色素P-450酶系统，故又称微粒体酶。是药物生物转化的主要酶系统， 70多种。 药酶诱导剂与药酶抑制剂 使肝药酶活性增加或药酶合成加速的药物称为药酶诱导剂。 使肝药酶活性降低或药酶合成减慢的药物称为药酶抑制剂。 生物转化的第二步 又称Ⅱ相反应，即结合Conjugation 母体药物分子中的极性基团，或通过氧化、还原、水解引入的极性基团，与体内水溶性较大的内源性物质结合后，进一步增加极性和水溶性，利于药物排出体外。 主要有4种结合方式，与葡萄糖醛酸结合、硫酸酯的形成、乙酰化、硫氰酸盐化。 排泄 Excretion 肾脏是主要排泄器官；肾功能发生障碍时应控制药量，同时应避免使用对肾脏有损害作用的药物。 肾脏排泄的重要机理 肾小球过滤 肾小管分泌（主动转运，由两类不同的载体分别运载弱酸性和弱碱性两类药物） 肾小管重吸收可导致药时曲线双峰特征。 尿液酸碱度对弱酸和弱碱性药物在肾小管再吸收的影响 药物消除 生物转化和排泄统称为药物消除。 药物的肝肠循环 其它排泄器官或组织包括胆汁、唾液、乳汁、呼吸道排泄等。 药物的肝肠循环：脂溶性高的药物（激素、催眠药等）经由胆汁排入十二指肠排出。这些药物在肠道重被吸收并经肝脏进入血液循环。 3.2 药动学基本概念 一、药量-时间关系 是指体内药量随时间变化的过程，是药动学研究的核心。 药时曲线（时间-药物浓度曲线） 以时间作横坐标，血药浓度作纵坐标，绘制反映血药浓度随时间变化的曲线。 管外单次给药时量曲线 潜伏期、持效期与残留期 潜伏期(latent period) 用药后直到开始发生疗效的一段时间 反映药物的吸收分布过程 高峰期(peak period) 药物达到最大浓度并呈现最强效应的时间 持效期(persistent period) 药物维持有效浓度或基本疗效的一段时间 残留期(residual period) 药物降到基本疗效浓度以下，直至药物在体内完全消除的一段时间 二、药物消除的类型 一级动力学消除（恒比消除） 单位时间内按血药浓度的恒比进行消除。 消除速度与血药浓度成正比。 零级动力学消除（恒量消除） 单位时间内始终以恒定的数量进行消除。 消除速度与血药浓度无关。 混合型消除 又称米氏消除动力学 是包括零级和一级动力学消除的混合消除方式。 如当药物剂量急剧增加或患者有某些疾病，血浓达饱和时，消除方式则可从一级动力学消除转变为零级动力学消除。 如乙醇血浓0.05 mg/ml时，按一级动力学消除；但当0.05 mg/ml时，则可转成按零级动力学消除