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6、同类药物 氮原子上基团改变 阿尼利定 安那度尔 芬太尼 酯基的改变 环上取代基的引入等 （二）氨基酮类盐酸美沙酮 Methadone hydrochloride 盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮 1、结构命名 4，4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐 结构特点 开链化合物 具与Morphine的哌啶环(D)相似构象 羰基碳带部分正电荷 与氮上独电子对有亲核性 2、旋光性 一个手性碳 镇痛活性：左旋体（[?]-145°） 右旋体 用外消旋体 3、作用 为阿片受体激动剂 镇痛效果比Morphine、哌替啶强 左旋体镇痛作用20倍于右旋体 适用于各种剧烈疼痛 显著镇咳作用 作用特点： 毒性较大 有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小 成瘾性较小 临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法） 4、同类药物(开链) 盐酸右丙氧芬 酒石酸右吗拉胺 （三）吗啡烃类 结构特点： 保留吗啡的 A,B,C,D环 左啡诺 布托啡诺 左啡诺（左啡烷）镇痛作用强于吗啡； 布托啡诺(丁啡喃) 第二代混合型激动拮抗剂； (四)苯吗喃类喷他佐辛　Pentazocine 镇痛新 母环 3-苯并吖辛因 1、结构特点 保留吗啡结构中的A，B，D三环 2、光学活性 三个手性碳，具旋光性 左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍 环上6，11位甲基呈顺式构型 用消旋体 3、作用 阿片受体部分激动剂 大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用 用于镇痛 镇痛效力为Morphine三分之一，为Pethidine的三倍 副作用小，成瘾性小 第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药 4、结构改造 变换氮原子上的取代基 其它苯吗喃类药物 非那罗辛 氟镇痛新 三、内源性镇痛性物质 阿片受体的发现 提示脑内可能存在着内源性镇痛性物质 脑啡肽 1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（Enkephalins） 亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin） 甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin） 脑啡肽 在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生Morphine样作用 内啡肽（Endorphins） 拮抗剂Naloxaone能拮抗脑啡肽作用 随后又在垂体中分离出?-内啡肽（ ? -endorphin）和强啡肽A（Dynorphin A） 现已发现与Morphine作用相似的肽类20多种 结构分析 脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构 镇痛药研究方向 寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药 阿片受体和受体亚型的发现 新的靶点 1.寻找专属性的κ受体激动 目前一些κ受体激动剂如镇痛新，由于其对κ受体结合选择性不高，在与κ受体结合的同时，也能与?受体结合，产生致幻等副作用 寻找专属性的κ受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药 2. 提高对?受体亚型的选择性 发现?受体具有可能微小差别的二种亚型?1和?2 ?1受体为纯镇痛受体 ?2受体与一些副作用有关 如呼吸抑制作用等 寻找专属性的?1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药 3. 新镇痛药靶点的研究 谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点 可望得到新型无成瘾性的镇痛药 减少阿片类的用量和副反应 主要学习内容 重点药物：吗啡，哌替啶 吗啡的结构、结构特点、性质、作用、结构改造； 镇痛药的结构特点 合成镇痛药的分类及代表药物 哌替啶、美沙酮的结构、命名、作用 第七章　镇痛药　 Narcotic Analgesics He Dian Department of Medicinal Chemistry mcddhd@ hed@ 镇痛药 疼痛是许多疾病的常见症状，是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的反映，也是一种保护性警觉机能。剧烈疼痛不仅使病人痞觉痛苦，而且还会引起血压降低、呼吸衰竭，甚至导致休克而危及生命。镇痛药是一类作用于中枢神经系统、对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物。 不影响意识 、不干扰神经冲动的传导 、不影响触觉及听觉等 阿片受体分为?、?、?和σ四种亚型 ，不同受体兴奋产生各自的生物效应 。镇痛、镇静（欣快感，“痛而不苦”） 、镇咳 、抑制呼吸 等 镇痛作用机理：吗啡（阿片类药物）通过与不同脑区的阿片受体结合，激动阿片受体，摸拟内源性阿片样物质作用而发挥镇痛效应。 戒断症状产生（流涕、哈欠、惊厥、BP↑、大小便失禁等）。 联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物，毒品（吗啡、可卡因、大麻） 含脑啡肽的神经元与疼痛 “抗伤害系统” 疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质（可能