怎样写有机化学前沿专题课程论文经济学前沿专题课程论文.doc

　　怎样写有机化学前沿专题课程论文经济学前沿专题课程论文 怎样写有机化学前沿专题课程论文经济学前沿专题课程论文 导读：品之一，主要是通过化学全合成来制备，工艺过程包括关键侧链合成和骨架母核的合成。本文综述了lβ-甲基碳青霉烯类抗生素美罗培南的全合成方法。关键词lβ-甲基碳青霉烯；抗生素；美罗培南；β-内酰胺酶；肾脱氢肽-I酶；有机合成1引言碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广的一类β-内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点 有机化学前沿专题 课 程 论 文 专业： 学号： 1β-甲基碳青霉烯类抗生素美罗培南合成进展 摘要 美罗培南是首个 lβ-甲基碳青霉烯类抗生素，其对 β-内酰胺酶和肾脱氢肽-I 酶(DHP-I) 稳定，无需与脱氢肽酶抑制剂联用，已用于临床抗重症感染的治疗。 该类抗生素是目前研发 难度大.生产工艺复杂的产品之一，主要是通过化学全合成来制备，工艺过程包括关键侧链 合成和骨架母核的合成。 本文综述了 lβ-甲基碳青霉烯类抗生素美罗培南的全合成方法。 关键词 lβ-甲基碳青霉烯；抗生素；美罗培南；β-内酰胺酶；肾脱氢肽-I 酶；有机合成 1 引言 碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广的一类 β-内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、 抗菌活性强的特点， 在控制耐药菌和产酶菌感染及免疫缺陷者感染方面发挥了极 其重要的作用。 现已上市的碳青霉烯类药物有亚胺培南(imipenem)、帕尼培南 (panipenem) 、 美 罗 培 南 (meropenem) 、 厄 他 培 南 (ertapenem) 、 多 尼 培 南 (doripenem)和比阿培南(biapenem)等 6 个品种， 其中后 4 个品种均为 lβ-甲基碳 青霉烯类。 美罗培南(Fig.1)是由 Dainippon Sumitomo Pharma 研发，于 1995 年首次在意大利上市， 它是第一个能单独用药的碳青霉烯类抗生素，同时也是首 个 1β-甲基碳青霉烯类抗生素。 该类抗生素对 β-内酰胺酶和肾脱氢肽-I 酶(DHP-I) 稳定， 无需与脱氢肽酶抑制剂联用，是目前治疗重症及多重耐药菌感染的重要药 物之一，在临床上得到了越来越广泛的运用[1]。 因此，对该类化合物进行合成研 究具有重要意义， 目前该类抗生素主要是通过化学全合成来制备，主要工艺过程 包括关键侧链合成和骨架母核的合成。 2 美罗培南关键侧链的合成 目前文献报道的美罗培南关键侧链的合成均以反式-4-羟基脯氨酸为起始原 料，并对其氨基位进行适当保护（保护剂包括对氯甲酸对硝基苄酯(PNZ—CI)、 烯丙氧羰酰氯和 Boc 酸酐等） ，经多步反应得到 4 位构型翻转的中间体或硫醇内 酯，再经适当反应即得目标侧链。 Fig.2 所示是第一个合成美罗培南侧链的工艺路线， 虽然此合成工艺收率高， 总收率达到 71.6％，但反应条件苛刻，操作困难，试剂昂贵，成本过高，难以 应用于工业化生产[2]。 胡来兴等[3]按该路线合成了美罗培南侧链(2S，4S)-2-二甲基氨基甲酰-4-巯 基-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷， 总收率达到 61％。 由于氯甲酸异丙酯非常活泼， 且极易挥发，操作困难。 反应收率不稳定，改用羰基二咪唑进行羧基活化，再与 二甲胺反应，也得到了相应的侧链化合物。 硫醇侧链的脱 S-酰基可在强碱性或 酸性条件下进行， 但该反应也需要大量的强酸 3 4 5 怎样写有机化学前沿专题课程论文经济学前沿专题课程论文 导读： 或碱性物质中和反应混合物，然而 碳青霉烯环系对酸或碱敏感， 在此条件下会降低收率并使产物不纯。 Teura 等[5]又开发了更为廉价易实现的工艺路线(Fig.5)。 该路线采用廉价的甲磺酰氯作为羧基活化剂，避免使用昂贵且不稳定的氯甲 酸异丙酯；所用原料均可在市场购得，从 2a 到 2c 采用一锅法，使工艺操作大为 简化，收率为 86％。 但化合物 2d 碱水解后，由于侧链 2e 的琉基在醇一水溶液 中不稳定，易发生氧化反应，因此该步反应杂质较多，产品难以纯化结晶。 赵燕 芳等[6]对该工艺条件进行改进， 在碱水解时以氮气保护， 反应完毕后加入适量水， 用氢氧化钠溶液调至碱性(pH=l0)，以二氯甲烷洗去有机杂质，水溶液用盐酸中 和后用乙酸乙酯提取，蒸干并用乙酸乙酯.乙醚重结晶即可得到目标化合物 2e(为淡 结晶粉末，可直接用于下一步反应)，2c 到 2e 的收率是 78％。 同时 Matsumura 等首次合成出 PNZ-保护的硫醇内酯， 并将其作为美罗培南侧 链合成的关键中间体(Fig.6)。 该工艺合成了关键中间体硫醇内酯 3d，3a 到 3d 总收率可达 84％，3d 易氨解得到目标产物 3e。 该路线具有以下优点，从硫醇内 酯 3d 可以得到各种氨基化合