于海磊开题报告.docVIP

河 北 医 科 大 学 研究生开题报告书 学科、专业 ＿＿ 法医学＿＿＿＿＿ 攻读学位＿＿ 硕 士＿＿＿＿＿ 研究生姓名 ＿＿于海磊＿＿＿＿＿ 学 号＿＿＿＿ 导师姓名＿＿马春玲＿＿＿＿＿ 研究方向 ＿ 法医毒理学＿ ＿ 所在院(所)＿＿基础医学院＿＿＿ 课题名称：CCK-8对吗啡成瘾大鼠 一、目的、意义及国内外研究现状 目的： 在建立吗啡成瘾大鼠模型基础上，给予CCK-8观测大鼠。通过脑立体定位技术，于内微量给药，意义： 目前研究表明，(包括终纹床核、中心杏仁核和与其相互联系的邻近豆状核) 、外侧视交叉前区、脚内核、中脑腹侧被盖区、外侧下丘脑、背内侧黑质致密部、脑桥中间网状结构和导水管周围灰质。与壳相比,伏隔核的核的纤维联系较少。胆囊收缩素（cholecystokinin,CCK）是存在于体内多个系统的一种神经肽，在中枢神经系统内有着广泛分布，具有多种生物学功能，其中以CCK-8的含量最高，是目前已知的作用最强的内源性抗阿片肽。Gall, C.、Skinner, K.等研究证明，CCK-8、CCK受体和内源性阿片肽、阿片受体在中枢神经系统内的分布具有密切关系，也有研究发现在长期吗啡作用下，阿片受体下调、内化、与G蛋白脱偶联以及环磷酸腺苷信号（cAMP）系统的上调和超敏等，吗啡和CCK的交互作用细胞内信号传导过程成为了人们日益关注的焦点，并且对于阐明阿片类药物成瘾机制以及CCK抗阿片作用的机制具有重要意义。国内外研究现状： CCK是存在于体内多个系统的一种神经肽，在中枢神经系统内以大脑皮质中含量最为丰富。 CCK在脑组织中有多种分子形式，CCK基因加工的组织特异性使脑中的CCK主要以CCK-8、CCK-5、CCK-4等小分子形式存在，其中以CCK-8的含量最高，并为CCK最大的生物活性形式。CCK通过与靶细胞膜上的特异性受体（CCKR）结合而发挥广泛作用，如胆囊收缩、胰酶分泌，并与痛觉感受、情绪、记忆、中枢呼吸抑制和心血管紧张性等功能相关。CCK受体主要包括CCK受体和CCK受体，均属于G-蛋白偶连受体家族，具有50%的同源性。研究发现，刺激CCK受体可增加内源性阿片物质的释放，而激活CCK受体则对阿片系统起负反馈调节作用。所以推断，刺激CCK受体可以加强内源性阿片肽的释放，或通过μ-阿片受体改善信号传导过程的效率，而增强止痛作用；刺激CCK受体则可负性调控阿片系统，发挥抑制作用。同时，阿片系统也能调控CCK的释放，如刺激μ-阿片受体可以抑制CCK样物质（CCKLM）释放，δ-阿片受体激动剂能增加CCKLM的释放，研究者也通过基因敲除技术证实了这一观点。所以，内源性CCK释放以对抗阿片物质的作用，可能是导致阿片类物质耐受的机制之一。与此观点相一致的是：在发生吗啡耐受的过程中，CCK mRNA水平的信号增强，但是吗啡耐受与外周组织中的CCK样物质、及CCK mRNA无关，提示阿片物质和CCK的交互作用可能只发生于突触水平，通过调节肽类物质的释放而发挥其各自的作用。大量实验证明了CCK在吗啡依赖和耐受中的作用，如应用CCK受体拮抗剂L-365,260可增强内源性和外源性阿片物质的镇痛效果，并可以逆转电针或吗啡镇痛的耐受现象,抑制吗啡诱导的条件位置性偏爱。最近研究还发现将非选择性CCK受体拮抗剂丙谷胺（proglumide）注入导水管周围灰质（PAG）可以预防和逆转吗啡耐受。同时，研究还发现CCK对吗啡依赖过程的作用很小，急性或慢性CCK受体阻断后不能防止吗啡依赖现象的产生。以往的研究还发现慢性吗啡处理后，所得到的内源性CCK含量的数据与其观察时间有关，所以得到的结论也不一致。另外，CCK在中脑边缘多巴胺系统等复杂的神经、内分泌网络中的作用机制也还不是很明确。 中枢神经系统的许多位点都参与了阿片的急性效应以及阿片耐受和依赖的产生，(包括终纹床核、中心杏仁核和与其相互联系的邻近豆状核) 、外侧视交叉前区、脚内核、中脑腹侧被盖区、外侧下丘脑、背内侧黑质致密部、脑桥中间网状结构和导水管周围灰质。与壳相比,伏隔核的核的纤维联系较少,它发出的纤维主要投射到腹侧苍白球的背外侧、脚内核、中脑腹侧被盖区的外侧部和黑质 。伏隔核主要接受前脑的传入纤维,包括内侧前额皮质、杏仁核、海马和下丘脑;也接受脑桥区的投射纤维,包括腹侧被盖区、背侧中缝、脑桥网状结构,而且伏隔核的核和壳接受的投射纤维是不同的 。伏隔核与脑内其它结构的复杂纤维联系决定了其功能的多样性。现在研究表明伏隔核具有行为调控、镇痛作用、参与精神分裂症的产生、药物成瘾、学习记忆和心血管活动的调节及运动活动的调节功能等。NAc被公认为是边缘系统和锥体外系运动系统之间的界面部分,与动机行为和奖赏行为密切联