万爽力在心血管疾病中的临床应用进展-第三军医大学学报.docVIP

万爽力在心血管疾病中的临床应用进展 苏泽 赵芳 (综述) （云南省第一人民医院 内干科 云南 昆明 650032） 越来越多的临床研究表明，心肌缺血是一种代谢病。曲美他嗪(万爽力)为哌嗪类衍生物，是一种新型的抗心肌缺血药，是心血管病治疗的辅助药物。主要通过抑制3一酮酰辅酶A硫解酶而抑制心肌脂肪酸B氧化，增加葡萄糖氧化，改善糖酵解与糖氧化耦联，优化心肌细胞能量代谢。尤其是对缺血心肌的作用明显．目前主要用于心绞痛和心功能不全的辅助治疗。大量基础研究证实，万爽力能减少细胞内H+、Na+、Ca“的超载，抑制氧自由基生成，稳定线粒体膜功能状态，具有抗氧化、抗凋亡等多种细胞保护作用，且不影响血流动力学，无副性肌力作用。本文就万爽力在心血管疾病中的临床应用进展予以综述。 1 药理动力学 万爽力口服后吸收迅速。万爽力20mg单次口服后，1．8h达到血浆浓度峰值，血浆浓度峰值为53．61ug／L，浓度时间曲线下面积可达508．9ug.h-1·L-1。万爽力20mg，口服，一日两次，使用l5天。血浆浓度峰值可达到84．8ug／L。浓度时间曲线下面积可达831.4ug.h-1·L-1。万爽力生物利用度高，可达88．7％。蛋白结合率约为16％，血浆分布容积为318．6 L(1)。万爽力T1/2为6h，80％药物从肾脏排泄(其中62％为原形)，总清除率为37．45L／h。 药理作用机制 影响心肌细胞代谢 正常心肌的能量来源主要是葡萄糖和脂肪酸氧化代谢。前者分为无氧酵解和有氧氧化。糖酵解虽然只产生5％～10％的三磷酸腺苷（ATP)，但对离子平衡起重要作用。脂肪酸氧化代谢产生等量ATP的耗氧量比糖代谢高。因此其产生ATP的效率要比糖代谢低。当脂肪酸代谢增强时，葡萄糖氧化代谢受阻，不但会使耗氧增多，还使糖酵解的产物（如乳酸)积累。而清除这些代谢废物不但消耗大量ATP，还使细胞内pH值下降，酸化加重，影响Ca2+平衡。心肌缺血改变从根本上说是一个代谢紊乱问题，即二磷酸腺苷(ADP)氧化磷酸化速率与ATP分解速率失衡，能量供应难以满足心肌组织的代谢需要。当心肌缺血时，冠脉血循环中的脂肪酸升高，心肌的能量代谢以脂肪酸代谢为主，不但使心肌收缩力下降，心肌细胞功能和结构受损。减少脂肪酸的氧化，提高葡萄糖、丙酮的氧化磷酸化是一条有效的治疗途径。万爽力的药理作用机制主要在于影响细胞尤其是心肌细胞的代谢。万爽力通过激活丙酮酸脱氢酶或者抑制内毒碱棕榈酰基转运酶一l达到抑制脂肪酸的氧化磷酸化，使心肌细胞的氧化底物从脂肪酸转变为葡萄糖，促进葡萄糖的利用．提高心肌细胞产生能量的效率并由此减少脂肪酸氧化后带来的副作用（2）。 2.2 提高组织对缺氧的耐受力 心肌细胞膜和肌浆网的完整性对于维持细胞功能有重要意义。缺血及再灌注时都会造成其结构的破坏。Ruiz—meana等（3）发现培养的心肌细胞预先给 予曲美他嗪100umol／L,在缺氧状态下．心肌细胞的乳酸脱氢酶(LDH)渗出量明显低于对照组。 2.3 对线粒体的作用 在生理状况下．曲美他嗪能提高Ca2+通透性，从而提高整个心肌细胞的能量代谢（4）。在缺氧状况下，线粒体内Ca“超负荷可引起线粒体肿胀、氧化磷酸化障碍。曲美他嗪可与膜上的可通透性蛋白结合并使之失活以抑制Ca2+引起的线粒体肿胀（5）。 2..4 消除氧自由基 Maupoii等（6）发现，在离体大鼠心脏再灌注液中加入曲美他嗪后，再灌注区氧自由基浓度下降20％。Guarniri等（7）通过酶学及化学荧光法，已证明了曲美他嗪能对抗黄嘌呤过氧化酶催化氧自由基的产生。 2．5 抗中性粒细胞和血小板聚集 Willams等（8）发现以兔为缺血再灌注模型，如结扎前给予曲美他嗪2．5mg／kg，则缺血再灌注后其治疗组在缺血危险区的白细胞数明显低于对照组(P0．01)，但在供血正常区无明显区别。这表明TMZ能抑制白细胞向缺血部位聚集，减少组织损伤程度。此外，曲美他嗪还能够减少血小板内环磷酸腺苷(cAMP)的含量，从而抑制血小板聚集（9）。 2．6 调节细胞内的pH值 曲美他嗪能调节心肌细胞内pH值，明显提高细胞内对酸的缓冲能力达55％～65％。减慢氯化铵带来的细胞内酸化（10）。曲美他嗪的这种作用呈剂量依赖性。如果给予曲美他嗪达2—3h，则经Na+-H+交换被转入胞内的酸将显著降低。 3 万爽力的临床应用 3.1 万爽力治疗稳定性心绞痛 稳定型心绞痛是由于心肌需氧与供氧之间暂时失去平而发生心肌缺血的结果。曲美他嗪最初应用于治疗稳定型心绞痛，在这方面的研究较多。欧洲的多中心临床试验TRIMPOL—l选取700例(男615例、女85例)经冠状动脉造影证实的稳定型心绞痛患者，在继续常规心绞痛治疗下，联合曲曲美他嗪，结果