药物成瘾诱导相关大脑核团功能与行为改变DNA甲基化机制.docVIP

药物成瘾诱导相关大脑核团功能与行为改变DNA甲基化机制 　　摘要：药物成瘾会导致相关神经环路的结构和功能长期改变。大量新的研究证据表明，在DNA序列不变的情况下，药物成瘾可通过影响不同亚型DNA甲基转移酶（DNMTs）的表达，使脑内多个相关核团发生DNA甲基化以及基因表达的改变，进而导致神经元功能的可塑性变化。因此，DNA甲基化被视作导致成瘾行为长期存在的可能机制之一。结合近几年来的重要发现，本文将重点讨论相关脑区的DNA甲基化在成瘾行为发生发展过程中的作用，以及成瘾药物影响DNA甲基化水平的可能机制，并试图提出可深入的研究展望。 关键词：药物成瘾；DNA甲基化；DNA甲基转移酶（DNMTs） 分类号：B845 药物成瘾是一种反复发作的慢性脑疾病（Bloom，1997）。大量证据提示，成瘾药物可使脑内相关神经环路的结构和功能发生长时程改变，这是成瘾行为长期存在的主要原因。神经环路的长时程改变需要染色体结构和基因表达的稳定变化，表观遗传学改变可能是其内在机制。表观遗传学主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰（包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和苏素化）、染色体重塑和非编码RNA（如RNAi）等多种机制（Delcuve，Rastegar，Davie，2009），其中DNA甲基化（DNAmethylation）是相对稳定的一种，常发生于CpG二核苷酸部位胞嘧啶的C5位置，可以通过调控相关基因的永久沉默（Cavalli，2006；Feng et al.，2006），进而使得相关表型得到长期保持（Hyman，Malenka，Nestler，2006）。所以与其他表观遗传学修饰相比，DNA甲基化可能在生命活动的长时程改变中发挥更重要的作用。之前对DNA甲基化的研究主要关注影响发育和癌症发生的机制，而近年来发现，DNA的甲基化还参与学习和长时程记忆的形成（MillerSweatt，2007），并可能在抑郁和药物成瘾等精神疾病中发挥重要作用（Tsankova，Renthal，Kumar，Nestler，2007）。 药物成瘾机制涉及奖赏、动机、情绪、学习记忆和执行功能等多种神经生物学过程。奖赏效应是人和动物反复摄取成瘾药物的主要原因之一（Volkow，Wang，Fowler，Tomasi，2012）。在药物奖赏过程中，快感情绪的体验可与伴随的相关条件刺激匹配，这种匹配被反复强化后存储在记忆系统中，形成成瘾相关的长期记忆。奖赏伴随的快感情绪体验被认为是诱导成瘾形成或进而诱发复吸的最关键因素，而撤药后引起的负性情绪体验也是驱动复吸的另一个重要原因（Koob，Caine，Parsons，Markou，Weiss，1997；Koob，Stinus，LeMoal，Bloom，1989）。本文将概述DNA甲基化在调节药物奖赏、成瘾情绪和记忆等相关核团功能活动的研究进展，为药物成瘾机理的研究或研发新的干预方法拓展视角。 1.伏隔核的奖赏效应与DNMTs调控 大多数成瘾性药物主要是通过激活中脑边缘系统（mesolimbic system，MLS）的腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）内多巴胺神经元群，经其主要传出投射引起伏隔核（nucleus aceumbens，NAc）内多巴胺的释放增加，从而产生愉悦感，以实现奖赏效应。除了VTA至NAc的投射通路以外，脑内奖赏系统（reward system）还包括了参与该通路调节的杏仁核、海马以及内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex，mPFC）等多个核团或脑区。其中，VTA和NAc是参与奖赏的关键核团。成瘾药物可以导致NAc发生突触可塑性的长期改变（Alcantara et al.，2011；Kasanetz et al.，2010），染色质重塑（Chromatin remodeling）可能是其内在机制（Kumar et al.，2005）。 成瘾药物可以影响NAc中DNA的甲基化过程。催化DNA发生甲基化的DNA甲基转移酶（DNMTs）有DNMTl、DNMT3a和DNMT3b这3种亚型（Foulks et al.，2012）。有研究表明，急性可卡因处理可导致NAc内神经元DNA甲基化（Anieg Malinovskaja，Aonurm-Helm，Zharkovsky，Kalda，2010），DNMTl的表达下调（LaPlant et al.，2010），但DNMT3a与DNMT3b表达水平的变化尚无定论（Artier et al.，2010；LaPlant et al.，2010）；而可卡因慢性处理及自身给药都可以降低NAc中DNMT3a的表达，但DNMT3b不受影响（LaPlantet al.，2010）。 DNA