高血压相关基因研究进展.docVIP

高血压相关基因研究进展朱丹军　刘治全 [中图分类号]R544.1＋5[文献标识码]A[文章编号]1671－3141(2002)01－0001－0 4 高血压是遗传与环境因素共同作用的结果。然而对于绝大多数高血压患者，其 血压升高的分子生物学基础仍不清楚。当遗传和环境因素作用累积到一定程度，最 终导致基因表达异常及病理性血压升高。多数情况下，多个基因表达异常共同导致 血压升高[1]。本文就人类高血压相关基因研究进展作一综述。 1　单基因突变引起的继发性高血压 1.1　与肾上腺皮质激素合成有关的基因 1.1.1　醛固酮合成酶基因　糖皮质激素抑制性醛固酮增多症，又称地塞米松 抑制性醛固酮增多症，是一种以高血压、高醛固酮、低肾素为主要临床表现的，外 显率高的常染色体显性遗传病，它与醛固酮合成酶基因突变有关。在人类基因组中 ，醛固酮合成酶基因和11β羟化酶基因,都位于染色体8q21－q22,二者相距很近,当 8号染色体发生不等交换时,产生一个由11β羟化酶基因的调节部位和醛固酮合成酶 基因的结构区域融合而成的嵌合基因[2]。该嵌合基因能使醛固酮合成酶在肾上腺 皮质束状带表达，对ACTH刺激敏感，导致醛固醇分泌增多，水钠潴留，血压升高。 1.1.2　11β羟化酶基因　11β羟化酶基因位于染色体8q21－q22, 该酶参与1 1－脱氧皮质醇和脱氧皮质酮（DOC）向皮质醇和皮质酮的转化过程。11β羟化酶缺 陷为一常染色体隐性遗传病。迄今为止，在11β羟化酶缺陷者中已找到20种基因突 变型，均位于重要的编码部位，这些部位的突变使酶活性缺失，临床上有高血压、 雄激素增多症等表现。DOC增多是导致高血压的主要原因。 1.1.3　17α羟化酶基因　17α羟化酶基因位于染色体10q24－q25 ,含8个外显 子和7个内含子。17α羟化酶缺乏综合征系常染色体隐性遗传。已发现该基因至少 有18种不同类型的突变 [3]，均位于基因编码区，大部分突变完全破坏了酶的活性 。该酶缺乏使孕烯醇酮和孕酮不能相应转变为17－羟孕烯醇酮和17－羟孕酮，使去 氧皮质醇和皮质醇减少甚至完全缺乏，ACTH分泌反应性增高，DOC生成过量，导致 高血压、低血钾，第二性征缺乏是其重要临床特征。 1.1.4　11β羟类固醇脱氢酶（11βOHSD）基因　11βOHSD基因定位于16q22. 1，该酶的作用是使皮质醇在肾小管局部转变成无活性的皮质素。先天性11βOHSD 缺乏是一常染色体隐性遗传病，由于缺乏11βOHSD，患者血浆皮质醇水平增高。由 于盐皮质激素受体与糖皮质激素受体在氨基酸序列上有很高的同源性，因此，过多 的皮质醇与盐皮质激素受体结合，发挥盐皮质激素样作用。临床表现为表征性盐皮 质激素增多症（apparent mineralocorticoid excess, AME），患者青少年时期就 有高血压。到目前为止，已在15个AME患病家系中找到了11种不同的11βOHSD基因 突变型。 1.2　上皮细胞钠通道（ENaC）基因　1963年，Liddle等[4]报道一个家族中有 多个同胞早年即患有严重的高血压，其中一些患者有低血钾，该疾病为常染色体显 性遗传。Shimkets等[5]发现Liddle综合征与氨氯吡咪敏感性上皮细胞钠通道β亚 单位完全连锁，他将本病基因定位于16号染色体，并在此位点克隆了ENaCβ亚单位 基因。氨氯吡咪敏感性上皮细胞钠通道含α、β、γ三个亚单位，控制着远端肾单 位的钠离子重吸收，其活性受醛固酮控制。患者的ENaCβ亚单位基因存在突变，导 致51－79位氨基酸缺失，该突变使ENaC活性增加、远端肾小管钠重吸收增加，从而 导致Liddle综合征。Schild等在研究另一Liddle综合征家族时发现，该综合征也可 由ENaCγ亚单位突变引起。Baker等[6]人最近研究了伦敦的206名黑人高血压患者 和142名血压正常的黑人个体。发现有8％的高血压患者ENaC的β亚单位存在T594M 突变，而仅有2％的正常血压个体存在T594M突变。有T594M突变的个体中，血浆肾 素水平较低，钠的回吸收增加。因此，T594M突变在一定程度上可解释黑人盐敏感 型高血压。 1.3　高血压伴短指畸形　1973年，Bilginturan等[7]报道，在土耳其东北部 一家族中发现一常染色体显性遗传疾病，患者有短指畸形（brachydactyly），伴 严重高血压，短指畸形与高血压100％共分离。因此他推断：短指畸形和高血压是 由一个具有多效作用的常染色体显性基因或由两个遗传位点紧密相邻的基因决定的 。1996年，Schuster等[8]将该基因定位于12p11.2－12.2。患者的肾素、醛固酮、 儿茶酚胺等检查均为正常