分子表面随机采样分析用于HIV整合酶抑制剂的QSAR研究.pdfVIP

第31卷第3期 V01．3 计算机与应用化学 1，No．3 2014年3月28日 and March Chemistry 28，2014 ComputersApplied 分子表面随机采样分析用于HIV整合酶抑制剂的QSAR研究 仝建波1，”，钟黎1，一，赵翔1，一，常佳1，2 f1．陕西科技大学化学与化7-学院，陕西，西安，710021； 2．教育部轻化7-助剂化学与技术重点实验室，陕西，西安，710021) 摘要：采用分子表面随机采样分析对26个香豆素类衍生物抗艾滋病药物进行定量构效关系研究。运用多元线性回归(multiple linear regression，MLR)建模，同时采用内部及外部双重验证的办法对所得模型稳定性能进行深入分析和检验。MLR建模的复相 别为0．936、O．894、O．772。结果表明，RASMS能较好表征香豆素类衍生物抗艾滋病药物分子的结构信息，且所建模型具有良 好稳定性和预测能力，可用于研发新型H1V整合酶抑制剂。 关键词：分子表面随机采样分析；香豆素类衍生物；抗艾滋病药物；定量构效关系 中图分类号：TQ015．9；TP391．9：06．39文献标识码：A 文章编号：1001-4160(2014)03—287—292 DoI：10．11719／com．app．che ——分子表面随机采样分析(RASMS)，得到用于表征药 1 引言 物分子结构特征的三维矢量描述子，将其用于香豆素类 艾滋病的病原——人体免疫缺陷病毒HIV-I是一种抗艾滋病药物QSAR，取得了较好的结果。 逆转录病毒。在HIV-1病毒致病机理研究中发现，病毒自 2 原理和方法 身产生3种具有催化作用的酶：逆转录酶(I汀)、整合酶(IN) 2．1 RASMS中的几个概念 和蛋白酶(PR)，为HIV病毒突破人体免疫防线提供了帮 助。IN在HIV-1病毒的复制中起着十分重要的作用，负责2．1．1蛋白质受体原子探针 将逆转录出的病毒DNA整合到宿主DNA中，是抗艾滋病 由于大多数药物直接作用靶标是具有一定生物活性 病毒药物设计的一种非常重要的标靶，基于目前极具开 功能的肽和蛋白质分子，因此RASMS法使用20种标准 发潜力的IN抑制剂(如喹诺酮酸类抑制剂、二酮酸类抑 天然氨基酸中的各类原子作为探针。考虑到具有不同杂 制剂等)进行计算机辅助药物设计研究，不仅为其与IN 化状态的原子往往因所处基团和区域不同而使其对活性 的结合模式、耐药机理提出合理的解释，还筛选出了一 贡献表现出一定的差异，进而以此得到8个探针原子。 些活性更好的先导化合物，为IN的药物研究做出了很大 为了反映这些探针的性质，本文分别给其赋予了平均电 贡献‘1-21。 荷指数、范德瓦耳斯指数和平均疏水指数的概念。 香豆素类衍生物作为一种典型的HIV整合酶抑制 平均电荷指数(Mean Index，MCI)：探针原子 Charge 剂，如果能通过进一步结构优化提高活性，有望成为一 电性特征取其出现于氨基酸中的平均电荷数。具体计算 如下：首先使用ChemOffice8．0自带数据库生成20个天 类