胃肠道间质瘤发生的分子机制.pdfVIP

浙江实用医学2010年4月第 15卷第 2期ZhejiangPracticalMedicineApril，2010，Vo1．15，No．2 ·161 · 胃肠道间质瘤发生的分子机制 张品南 刘 翠 (温州市第三人 民医院，浙江 温州 325000) 胃肠道 问质瘤 (gastrointestinalstromaltumors， 11中的密码子 557和／或 558突变与不 良预后相 GIST)是一类特殊的以CD117蛋 白表达阳性为特征 关L5I6J。突变类型似乎和危险分级、预后相关。缺 的胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。其来源于 Cajal 失突变比插人突变、点突变更倾向于转移、浸润。 细胞 (ICC)或具有向 ICC分化功能的未分化细胞 外显子 11突变和梭形细胞型 GIsT相关。有报道 ， (干细胞)I1]。现就 GIST基因突变有关分子机制的 外显子 11突变类型为密码子 556 560缺失突变和 研究进展进行综述。 密码子 570～585替代突变_7J。外显子 11突变形式 呈相当的异质性，在不同的区域有不同类型的突变 1 历史 回顾 群集(mutationcluster)现象。在 5’末端突变以缺失 GIsT最初 由Mazur和 Clark于 1983年首次提出 和插入为主导，碱基点突变主要发生在四个密码子 后，直至 1998年，Kinblom等_1J研究发现在 Cajal细 557、559、560和 576，核苷酸片段重复 (duplication)在 胞(icc)细胞 中CD117高表达，GIST也强烈表达 3’末端为多见。外显子 9突变发生率为 3％ ～ CD117。这一发现不仅证实了GIST和 ICC细胞具 21％ 。突变主要发生在密码子 501～503[9j，主要 有相同的干细胞或来源于 ICC细胞的假设，而且提 类型为重复插入 。它与小肠间质瘤和侵袭性生物 供了一个更具敏感性和特异性的诊断指标。同年， 行为有关。其作用机制可能是影响胞膜外区的抑 Hirota等[]研究发现 c—Kit基 因突变导致其产物 制受体二聚体形成的序列。vu等_】o_研究认为，无 CD117蛋 白的组成性激活在GIsT的早期发生和发 论是含有突变型还是野生型外显子9的患者，均对 展中起重要作用。C—Kit基因的功能性突变主要发 伊马替尼敏感。外显子 13的突变位点主要是密码 生在外显子 11、9、13、17上。酪氨酸激酶受体家族 子642，其突变率为0．8％～4．1％l，与格列卫的耐 的另一成员血小板源性生长因子受体 a(platelet— 药性相关。Price等_9_报道称继发外显子 13的 derivedgrowthfactorreceptoralpha，PD )也与GIST Va1654Ala错义突变导致格列卫耐药，但这一区域极 的发病机制有关。这两个基因位于同一染色体上 少突变，其突变率约为 0．6％，主要影响密码子 820 的同一区域 (4q12)。近年来 ，随着研究的深入，有 和822，其突变引起激活的机制尚不清楚。 越来越多的证据显示：c—Kit和 PDGFRa突变与 KIT蛋白属于 III型受体酪氨酸激酶 (R11l)家 GIST的细胞形态学分型、原发部位、恶性程度分级、 族，其结构由胞外区、跨膜区、近膜区和酪氨酸激酶 预后及对分子靶 向治疗药 (格列卫)的敏感性关系 区组成。当KIT与其配体(干细胞因子)结合时，可 密切 形成有活性的二聚体，从而激活RTK介导的多重信 号转导途径，如 MAPK、AKT、P70、STAT1、STAT3、 2 c—Kit基因突变 PI3K、m