抗癌药物Anticancer drugs-课件.pptVIP

* * 抗癌药物Anticancer drugs 参考书目：抗癌药物的化学与药理学，原著David E. Thurston，主译刘吉成，人民卫生出版社，2008 Tumor/neoplasm: 非正常组织团块导致的细胞过度增殖，组织异常生长。控制细胞生长机制失控。 Cancer: 单个/多个细胞生长失去控制的疾病。一般根据其产生部位的组织类型命名 Facts: 死亡率居第二位 1/3 一生中患癌症，全球约2200万患者，每年新增约1000万 ? 因癌症而死亡，主要死因是原发性肿瘤通过细胞转移机制扩散(metastasis) 治疗费用昂贵，~10万美元/年/人（美国） 主要治疗手段为手术、放射治疗和化学治疗，unmet market Oncogenes: 致癌基因 Tumor suppressor genes: 肿瘤抑制基因，如p53 Tumorigenesis: 多步骤，基因在不同位点发生修饰，点突变/chromosomal translocations 同时满足6种变化(Weinberg) 生长信息自足 / 对生长抑制信息不敏感 / 对细胞凋亡的规避 / 复制潜能失去控制/ 持续的血管形成 / 组织侵犯和转移 致癌因素： 内因：突变 / DNA插入或缺失 / 表观遗传改变 / 转录或翻译机制失误 / 遗传 外因：病毒（EB） / 细菌感染 / 化学污染 （氯乙烯，石棉）/a, b, g,X射线，UVC 抗癌药物分类： 作用于DNA的药物（氮芥，1940s) 抗代谢药（甲氨蝶呤，1950s) 抗微管蛋白剂（紫杉醇、长春碱，1990s) 分子靶向药物（Gleevec,2000s) 1. 直接作用于DNA的药物 干扰DNA的合成加工?细胞凋亡 （非选择性，毒性） 烷化剂: 用化学性质活泼的化合物亲电中心与DNA亲核中心共价键结合 烷化剂以烷基取代集团中的氢原子，使DNA断裂或使复制时碱基配对错码，DNA结 构功能损坏?细胞死亡 Dacarbazine: 治疗黑色素瘤 Temozolomide（1990后） 治疗恶性胶质瘤和黑素瘤，高F, 可进入CNS，DNA大沟处G甲基化，稳定的小分子CO2和N2推动反应 机理推测： DNA修饰中，Mismatch repair enzymes(MMRs)检测出O6-MeG-T，不断切除错误的T,置换为T,死循环?激活细胞周期中止 （MMRs活性低的细胞系对Temozolomide耐受） MMRs活性缺失时：细胞释放O6-alkylgunine-DNA-alkyltransferase，定量清除O6的药物修饰?耐药性 ET-743, Yondelis, 使双螺旋向大沟处弯曲 抑制细胞周期（non p53-dependent apotosis) 和TC-NER途径，形成失活的核酸酶/ET-743/DNA复合物?无法修复的DNA单链断裂，细胞周期停滞于G2期+DNA合成抑制； 抑制c-jun, c-fos等基因表达 选择性阻断人恶性肉瘤细胞MDR1(multidrug resistance gene, MDR1)的转录活性。 交联剂 不同长度的化学桥连接两个DNA烷化集团，在同一条/两条互补链上碱基烷化。 耐药性：DNA修复酶识别交联导致的DNA螺旋变形，切除该加和物。 氮芥chlormethine Chlorambucil,苯环吸电子基降低Cl活性，药效最慢，毒性最小 发现源于芥子气，淋巴抑制，白血球明显减少。 毒性大，DNA水平无选择性 其他类氮芥 提高靶向性，以天然物为载体，提高选择性 Melphalan 氨基毒性 酰化后疗效相同，毒性低 Prednimustine（治疗淋巴瘤） 一些肿瘤细胞中存在甾类激素受体 烷化剂和激素双重作用，选择性好 Cyclophosphamide 环磷酰胺 抗癌谱广，磷酰胺不稳定，在pH4.0-6.0水溶液中遇热水解（早期认为是氮芥Prodrug) 强吸电子基，降低N原子亲核性，体外无活性，体内代谢生成磷酰氮芥，强烷化剂（生物前体型药物） 对肿瘤细胞选择性强，毒性低 丙稀醛可由美司钠中和 环磷酰胺合成 氮丙啶类 Thiotepa 前药，P450转化 Diaziquone 丝裂霉素-C，Mitomycin-C 1958年从Streptomyces caespitosus培养液中提取的光谱抗肿瘤抗生素 作用基团：醌、氮丙啶、氨基甲酸酯 DNA小沟G的N2优先形成加合物 肿瘤中心血供不足而含氧量低，可选择性发生醌基还原。治疗上消化道癌，乳腺癌，浅表膀胱肿瘤 水溶液不稳定，酸碱高温下加速分解 甲磺酸酯类(非氮芥类烷化剂） 白消安busulfan 亚硝基脲类（nitrosoureas) Carmustine 易通过BBB，可治脑瘤 酸性下稳定，碱性条件分解生成CO2