鼻腔给药新剂型与新技术.docVIP

鼻腔给药新剂型与新技术 近年来，通过鼻粘膜给药已被认为是一种药物能被快速高效吸收的给药方式，鼻粘膜细胞上有很多微细绒毛，因此大大增加了药物吸收的有效面积，粘膜细胞下有着丰富的血管和淋巴管，药物通过粘膜吸收后可直接进入体循环，此外，鼻腔内酶的代谢作用远远小于胃肠道，因此，鼻腔给药系统正日益受到人们的重视，包括肽类和蛋白质类药物的研究。此外，药物从鼻嗅区吸收，为某些中枢神经系统疾病的治疗提供了一条有效的给药途径。另外，疫苗的鼻腔给药在疗效及患者接受性上同样是非常吸引人的。 本文综述了鼻腔给药的机理和特点、药物鼻腔吸收的影响因素、用于全身治疗的鼻腔给药药物、鼻腔给药的剂型、设计制剂时应考虑的因素等内容。 1概述 1.1发展概况 鼻腔给药系统(nasal drug delivery system, NDDS)是指在鼻腔内使用，经鼻黏膜吸收而发挥局部或全身治疗作用的制剂。 在人们以往的印象中，似乎鼻腔给药只能用来治疗鼻炎等局部疾病，而实际上鼻腔作为全身治疗的给药途径，在祖国医学中已具有悠久历史，汉代《伤寒杂病论》即开鼻药治疗急症之先河，其治卒死系以韭捣汁，灌鼻中，开窍回苏，《本草纲目》中用巴豆油纸拈，燃烟熏鼻，治疗中风痰厥、气厥、中毒等病症。 现代医学研究鼻粘膜给药治疗全身性疾病虽也有几十年历史。1976年,VanDyke等报道了10%盐酸可卡因溶液经鼻腔给药后,药物迅速被吸收,15～60min后血浆峰浓度达到120～474μg·L-1。此后,开始了鼻腔给药用于全身性治疗的研究。1984年6月在美国召开“全身性用药的鼻腔给药途径”专题研讨会；1991年12月在巴黎召开了“口颊及鼻腔给药作为静脉给药的替代”的欧洲学术研究会，标志着现代药学治疗中对这一给药途径进行了更深入的研究。目前鼻腔给药逐渐受到人们的重视，成为制剂领域研究的热点之一。 1.2国内外市场情况 与其它常用剂型如片剂、针剂相比，虽然经鼻腔给药的剂型所占的比例还较小，但在过去的几年中呈现出良好的发展势头。1994～1999年，卫生部批准的进口药品中经鼻腔给药的剂型就有10种之多，其中包括降钙素（商品名：密钙息 50 IU／dose与100 IU／dose）、康鼻素、二丙酸倍氯米松（安得新）、醋酸去氨加压素（弥凝）、鲑降钙素（密盖息550 IU／ml与1100IU/ml），赖氨加压素，催产素。与进口的国外产品相比，国产鼻腔用制剂在品种数量上则显得不足，到目前仅有安乃近滴鼻剂一个品种上市。 对于鼻腔给药剂型的研究，近几年业已引起越来越多的重视。美国FDA在1995年批准的鼻腔给药剂型就有4个品种，占当年批准新药总数的1/20（4/79），除此之外，美国还成立了专门的生产鼻腔给药剂型的公司Nastech Pharmaceutical，该公司与瑞士山道士制药公司密切合作。可喜的是在过去的几年，国内对鼻腔给药剂型的研究出现了前所未有的势头，1999年经卫生部批准进入临床研究的中西药鼻腔给药剂型就有10个之多，它们包括醋酸曲实奈德鼻喷剂、富马酸酮替芬鼻用喷雾剂、氢溴酸右美沙芬滴鼻剂、缩宫素鼻喷雾剂、缩宫素鼻用溶液、盐酸西替利嗪滴鼻剂、胰岛素喷鼻剂；中药鼻腔给药制剂有辛桂滴鼻剂、羚羊角滴鼻剂。 国家经济贸易委员会文件(国经贸行业[2002]716号) 在医药行业近期发展导向新型制剂中确定了包括了缓释、控释、速释制剂、靶向制剂、定量吸入剂，鼻腔给药制剂、膜剂等新剂型为重点发展品种可以预测，在不久的将来，会有越来越多的鼻腔给药剂型上市。 2 鼻腔给药的机理和特点 2.1 鼻腔生理结构[1]　 从动力学来看，鼻腔是一个复杂的器官，因为三个不同的过程（药物沉积、药物清除及药物吸收）均在鼻腔内完成，因此，通过鼻腔给药，其解剖结构及相关的生理特点是需要充分考虑的。 鼻腔由鼻中隔分为两个不同的腔室，鼻中隔主要包括软骨和皮肤，因此药物渗透率很小。药物有效吸收部位在鼻腔外侧壁血管丰富部位，即鼻粘膜丰富的鼻甲部。2.1.1 鼻腔粘膜。人鼻腔粘膜表面积为150cm2，粘膜表层上皮细胞皆有许多微绒毛,与小肠绒毛相似,可增加药物吸收的有效面积,而且鼻粘膜上皮下层有丰富的毛细血管及淋巴毛细管,能使药物迅速吸收进入循环。 2.1.2吸收通道。鼻腔具有吸收通道，水溶性、弱亲脂性药物,可通过水相即水通道(为单向从管腔流入血液)而不是通过粘膜的脂相扩散。鼻粘膜具有较小孔径的水通道,含量丰富,水通道分布数目上是直肠的2倍,空肠的3倍,因此容易吸收水溶性物质。 2.13鼻粘膜纤毛。鼻粘膜纤毛为呼吸道防御系统的一部分,其纤毛和上方的“粘液毯”（鼻粘膜表面覆的一层粘液）可连续不断清除进入鼻腔的微小异物,药物也不例外。鼻甲咽部纤毛清除系统速度快，鼻腔前部非纤毛区清除较慢。用等剂量药物鼻腔喷雾，生物活性高于滴鼻，原