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肺动静脉瘘遗传学探究进展 　　【摘 要】肺动静脉瘘（pulmonary arteriovenous malformations， PAVM）是一种肺部血管异常性疾病，具有高度遗传倾向。目前对该病的报道多数是临床诊断和治疗方法，PAVM的发病机制仍不明确。本文阐述了近年来文献报道的血管发育相关基因和伴有PAVM的其他血管疾病及其相关基因，诣在从遗传学领域探讨PAVM的致病机理。 【关键词】肺动静脉瘘；发病机制；相关基因 【中图分类号】R445 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）01-0025-02 肺动静脉瘘（pumonary arteriovenous malformations， PAVM）是指肺动脉血液不经过肺泡直接流入肺静脉使血液循环异常，进而引起血氧不足、肺动脉高压等多种疾病，甚至危及生命。PAVM的发病率大约是2～3/100000，多数病例都在30岁之前发病[1]。 PAVM的发病机制目前仍不明确。本文主要从致病机理出发，对近年来文献中报道的血管发育过程及其相关基因和伴有PAVM的其他血管疾病及其相关基因加以阐述，诣在探索和发现可能与PAVM发生相关的基因，为今后PAVM发病机制的研究提供有利信息。 1 血管发育过程及其相关基因 1.1 血管发育过程 在胚胎形成早期，血管系统的发育经历两个阶段。第一阶段首先是来源于中胚层的部分细胞分化为成血管细胞，成血管细胞聚集成初级血岛，血岛内部细胞分化成造血干细胞，血岛外部细胞分化成前内皮细胞，前内皮细胞进而形成初级毛细血管丛进入第二阶段。在第二阶段初级毛细血管丛进一步完善为有功能的孔径大小不一的毛细血管网络，动脉和静脉起源于同一时间的初级毛细血管丛[2]。如果在血管的胚胎发育过程中出现异常，形成的血管之间交通集聚，并趋向于融合在一起就可产生动静脉瘘。 1.2 血管发育相关基因 有多种细胞因子共同参与和调节整个血管发育过程，这些细胞因子及其受体/配基基因发生改变将直接影响血管发育的结果。 1.2.1 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF） VEGF包括VEGF-A、VEGF ?B、VEGF ?C和VEGF ?D，其受体VEGFRs包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。VEGF-A是血管生成早期最重要的调节子之一，研究发现在VEGF-A敲除的小鼠晶胚中血岛、内皮细胞和脉管形成失败，单个VEGF-A等位基因的缺失会导致晶胚死亡[3]。VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3失活或缺失都会导致血岛和血管形成失败进而小鼠晶胚模型死亡[4]。 1.2.2 Tie受体 Tie受体家族包括Tie-1和Tie-2。在Tie-1基因缺失的小鼠晶胚中，内皮细胞遭到破坏，使晶胚发生水肿、出血进而死亡。在Tie-2基因缺失的胚胎模型中，内皮细胞聚集成不成熟的血管网，缺乏内皮细胞和血管周细胞相互接触的能力，这种能力对维护血管结构的稳定性是必需的[5]。 1.2.3 转移生长因子-β（transfer growth factor-β， TGF-β）及其受体 TGF-β以三种形式存在：β1、β2和β3， 其受体存在于细胞表面，有RⅠ、RⅡ和RⅢ三种类型。在小鼠胚胎形成时，TGF-β在多种组织中都有表达，包括前内皮细胞和前造血干细胞。TGF-β1基因失活小鼠胚胎在妊娠中期死亡，原因可能是脉管系统和造血系统异常，虽然在原始初级细胞分化成内皮细胞时是正常的，但是在随后的内皮细胞分化成毛细血管网时会使血管壁不完整。在TGF-β受体Ⅱ缺失小鼠模型中可以观察到相似结果，说明TGF-β信号对维护血管壁的完整性是非常重要的[6 ，7]。 1.2.4 血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor B，PDGF-B） 在血管发育过程中，PDGF-B表达在动脉和脉管芽中的内皮细胞上，其受体PDGFR-β则表达在动脉、细动脉和毛细管中的血管周细胞上。PDGF-B或PDGFR-β失活可导致血管周细胞减少和内皮细胞增加，使血管壁扩张变脆，在胚胎晚期可发生致命性出血[8]。 2 伴有PAVM的血管疾病及其相关基因 2.1 遗传性毛细血管扩张出血（hereditary hemorrhagic telangiectasia， HHT）及其相关基因 在先天性PAVM中，大约47%～80%同时存在HHT，另外，约20%以上的HHT患者并发PAVM，尤其在HHT1中PAVM的发生率更高[9]。这提示PAVM和HHT关系密切，HHT致病相关基因也可能与PAVM有关。 HHT是一种常染色